Wat loopt er mis op moleculair niveau?

Stap 1 – een foutje in het DNA

Muco wordt veroorzaakt door een afwijking in het mucogen. Dit wordt ook wel een gendefect of een mutatie genoemd. Deze mutatie wordt geërfd van de ouders die zelf drager zijn van muco maar niet ziek zijn. DNA is aanwezig in alle cellen van het menselijk lichaam en bevat alle informatie die ons maakt tot wie we zijn. Ons DNA is opgebouwd uit vele verschillende genen die coderen voor al onze kenmerken, bijvoorbeeld oogkleur en haarkleur. Elke cel bevat machinerie die de genen zal aflezen en zal omzetten in eiwitten, ook wel proteïnen genoemd. Die zullen ervoor zorgen dat alle informatie die in ons DNA opgeslagen zit, ook uitgevoerd wordt.

Stap 2 – een mutatie op het CFTR-gen zorgt voor een fout in het CFTR-eiwit

Het gendefect bij muco zorgt voor problemen op vlak van de vorming en de werking van het CFTR-eiwit. CFTR is de afkorting voor Cystic Fibrosis (Engels voor mucoviscidose) Transmembrane Conductance Regulator.

Stap 3 – defect zout-watertransport

Het CFTR-eiwit doet dienst als een kanaal dat voorkomt op de bovenkant van cellen in verschillende organen in ons lichaam zoals de luchtwegen, pancreas, zweetklieren enzovoort. Dit kanaal werkt als een poortje waardoor chloridedeeltjes getransporteerd worden. Als we dit mechanisme in de longen onder de loep nemen, zien we dat via het CFTR-kanaal, chloridedeeltjes vanuit de luchtwegwand, in de luchtwegen terechtkomen. De chloridedeeltjes zijn negatief geladen. Hierdoor hebben ze een grote aantrekkingskracht op natriumdeeltjes, die positief geladen zijn. Simpel gezegd vormt er zich dus zout in de luchtwegen (uit je scheikundelessen herinner je je misschien nog dat zout samengesteld is uit chloor en natrium). Dit zout trekt op zijn beurt water aan, denk maar aan het dorstgevoel dat je krijgt na het eten van een zoute snack. Op deze manier komt water dus in de luchtwegen terecht en blijft de slijmlaag vloeibaar. Bij muco wordt dit chloridekanaal niet of niet goed gevormd, het geraakt niet tot in de celwand, of het poortje gaat niet goed open. Zout en water kunnen daardoor niet goed uitgewisseld worden

Stap 4 – taai slijm

Er komt te weinig water in de slijmlaag die de cellen bedekt, met als gevolg het typische taaie slijm, dat de verschillende kanalen in de longen en pancreas blokkeert en o.a. infectie en spijsverteringsproblemen veroorzaakt.

Als je de vorming en de werking van dit CFTR-eiwit of chloridekanaal zou kunnen herstellen, zou je dus de ziekte kunnen stoppen of tegenhouden! Jammer genoeg is dit niet zo simpel…. Verschillende mucomutaties leiden tot verschillende problemen bij de ontwikkeling en werking van het CFTR-eiwit. Er werden ondertussen al bijna 2000 muco-genafwijkingen ontdekt, waarvan een deel muco kunnen veroorzaken. Om beter het bos door de bomen te kunnen zien, worden de mutaties onderverdeeld in 6 grote groepen. Voor de verschillende groepen mutaties wordt gezocht naar verschillende oplossingen.

De meest voorkomende mucomutatie wordt delta F508 (F508del) genoemd.

De meest linkse cel in de figuur hierboven is een normale, ‘gezonde’ cel.

Klasse I: geen aanmaak

Klasse I kan verder opgesplitst worden in klasse IA en klasse IB. In beide gevallen is het eindresultaat hetzelfde: er wordt geen CFTR-eiwit aangemaakt.

• Klasse IA: het DNA in onze cellen bevat de codes om eiwitten te maken. Dit zijn onze genen. Tussen die genen zitten stukjes DNA die niet voor een eiwit coderen. Je kan het een beetje vergelijken met reclameblokken in een tv-programma. Het begin en einde van deze stukjes irrelevant DNA zijn aangegeven met een speciaal signaal. Sommige mutaties veranderen dit signaal, waardoor de cel niet meer weet welke stukken DNA voor een gen coderen en welke niet. Hierdoor beschikt de cel dus niet over de instructies voor het maken van het CFTR-eiwit. Dit soort mutaties worden ‘splicing-mutaties’ genoemd, en voorbeelden zijn dele2,3(21 kb) en 1717-1G>A.
• Klasse IB: De mutatie in het gen zorgt ervoor dat er een stopcodon gevormd wordt middenin het CFTR-gen. Een stopcodon bevindt zich normaal op het einde van het gen, zodat de machinerie van de cel weet dat op die plaats in het DNA een bepaald gen eindigt. Door dit prematuur stopcodon wordt de aanmaak van het CFTR-eiwit dus vroegtijdiggestopt. Dit soort mutaties worden ook wel stopmutaties genoemd. Dit soort mutaties eindigen allemaal op X, bijvoorbeeld G542X, R553X, W1282X

Klasse II: afbraak

Het eiwit bevat een fout waardoor de vorm afwijkend is. Het kanaal is hierdoor niet stabiel en wordt afgebroken door de kwaliteitscontrole in de cel. De aanmaak van het chloridekanaal wordt dus onderbroken voor het de celwand kan bereiken. De meest voorkomende mutatie, F508del, zit in deze klasse.

Klasse III: geen functie

Er wordt voldoende eiwit aangemaakt, maar het eiwit werkt niet: het chloridekanaal gaat niet open. Deze mutaties worden ‘gating-mutaties’ genoemd, met als belangrijkste vertegenwoordiger G551D

Klasse IV: minder functie

Het CFTR-kanaal is te nauw. Er kan per tijdseenheid te weinig chloride door.

Klasse V: minder aanmaak

Er wordt minder, maar wel normaal CFTR aangemaakt. De ‘Nederlandse’ mutatie A455E is hier een voorbeeld van.

Klasse VI: niet stabiel in celwand

Het eiwit blijft niet stabiel in de celmembraan, het wordt te snel afgebroken.

Mutatieklasses IV tot VI noemen we ‘residuele functie’-mutaties. Omdat er dus wel CFTR-kanalen aanwezig zijn op de celwand, maar weliswaar minder of minder functioneel, hebben mensen met deze mutaties een resterende werkzaamheid van het muco-eiwit. Vaak zien we dat de symptomen bij deze mensen minder uitgesproken zijn. In veel gevallen hebben zij ook een normale werking van de pancreas. Echter ook in deze groep zijn er grote verschillen van persoon tot persoon.

Mensen met muco kunnen homozygoot of heterozygoot zijn voor een bepaalde mutatie. Muco wordt veroorzaakt door twee defecte kopieën van het mucogen, eentje van de vader en eentje van de moeder. Krijg je van beide ouders een mucogen met dezelfde mutatie, dan ben je homozygoot voor deze mutatie. Krijg je twee verschillende mutaties, dan noemen we dit heterozygoot.