Dysfonctionnements moléculaires

Quels dysfonctionnements du point de vue moléculaire ?

Gène muco, protéine CFTR, mutation, canal chlore …

Étape 1 – une petite erreur dans l’ADN

La mucoviscidose est provoquée par une petite erreur dans le gène muco, erreur également appelée mutation. Cette mutation est transmise par les parents, porteurs du gène muco mais non malades. Toutes les cellules du corps humain contiennent de l’ADN, qui contient lui-même toutes les informations qui font de nous ce que nous sommes. Notre ADN est constitué d’un grand nombre de gènes différents. Ces gènes codent pour l’ensemble de nos caractéristiques, comme la couleur de nos yeux et de nos cheveux par exemple. Chaque cellule contient un système qui permet de lire les gènes et de les transformer en protéines. Ces-dernières font le nécessaire pour que toutes les informations stockées dans notre ADN soient mises en oeuvre.

Étape 2 – une mutation sur le gène CFTR provoque une erreur dans la protéine CFTR

En cas de mucoviscidose, une erreur génétique provoque des problèmes dans la formation et le fonctionnement de la protéine CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator).

Étape 3 – mauvaise régulation des échanges sel-eau

La protéine CFTR fonctionne comme un canal qui se forme à la surface cellulaire des différents organes de notre organisme (voies respiratoires, pancréas, glandes sudoripares, etc.). Ce canal fait office de porte par laquelle sont transportées les particules de chlore. Si on analyse de plus près ce mécanisme dans les poumons, on voit que les petites particules de chlore passent des voies respiratoires dans les voies respiratoires par le canal CFTR. Or, les petites particules de chlore sont chargées négativement. Elles exercent donc une grande force d’attraction sur les particules de natrium, chargées positivement. Autrement dit, il se forme du sel à l’intérieur des voies respiratoires (le sel étant composé de chlore et de natrium). Or, le sel attire l’eau. Pensez à la sensation de soif lorsque vous mangez quelque chose de salé. L’eau attirée dans les voies respiratoires permet de maintenir la fluidité de la couche de mucus. En cas de mucoviscidose, ce canal-chlore n’est pas formé ou mal formé. Soit il n’arrive pas jusqu’à la paroi cellulaire, ou encore la petite porte s’ouvre mal. Le sel et l’eau ne peuvent donc pas être échangés correctement.

Étape 4 – mucus épais

La couche de mucus qui tapisse les cellules contient trop peu d’eau. Le mucus épais finit par obstruer les différents canaux des poumons et du pancréas. Cela engendre des infections respiratoires et des problèmes digestifs.

En parvenant à restaurer le fonctionnement de la protéine CFTR ou canal-chlore, on pourrait enrayer ou même stopper la maladie. Hélas, ce n’est pas simple … A chaque mutation correspond un problème différent lié au développement et au fonctionnement de la protéine CFTR. Jusqu’à présent, quelque 2000 mutations ont été identifiées. Afin de s’y retrouver, les mutations sont réparties en 6 groupes. Pour chacun d’eux, on cherche des solutions spécifiques.

La mutation la  plus courante porte le nom de delta F508 (F508del).

La cellule qui se trouve le plus à gauche dans le tableau ci-dessus est une cellule normale ‘saine’.

Classe I : aucune production

La classe I se divise en classe IA et classe IB. Dans les deux cas, le résultat final est le même: aucune production de protéine CFTR.

• Classe IA: l’ADN de nos cellules contient les codes nécessaires (gènes) à la fabrication des protéines. Mais, entre ces gènes, on trouve de petits morceaux d’ADN qui ne codent pas pour une protéine. On pourrait comparer cette situation aux pages de publicité insérées dans un programme TV. Le début et la fin de ces petits morceaux d’ADN non codants sont indiqués par un signal spécifique. Mais certaines mutations provoquent la modification de ce signal. Et la cellule ne parvient plus à discerner les morceaux d’ADN codants des non codants. La cellule ne dispose donc plus des instructions nécessaires pour fabriquer la protéine CFTR. Ces différents types de mutations sont appelées ‘splicing-mutaties’, comme les del2, 3(21 kb), et 1717-1G>A.
• Classe IB: La mutation présente dans le gène entraîne la formation d’un codon-stop au cœur du gène CFTR. Un codon-stop se situe normalement à la fin du gène, de manière à ce que le mécanisme de la cellule sache qu’à cet endroit de l’ADN, se termine un gène spécifique. Ce codon-stop interrompt prématurément la fabrication de la protéine CFTR. Ces types de mutations sont appelées ‘mutations non-sens’. Elles se terminent toutes par X, par exemple G542X, R553X, W1282X

Classe II : dégradation

La protéine contient une erreur qui provoque la modification de sa forme. Le canal est instable et détruit par le ‘mécanisme de contrôle’ de la cellule. La fabrication du canal-chlore est donc interrompue avant qu’il n’atteigne la paroi cellulaire. La mutation la plus courante, F508del, appartient à cette classe.

Classe III : aucune fonction (mutation gating)

La protéine est fabriquée correctement mais ne fonctionne pas : le canal-chlore ne s’ouvre pas. Ces mutations portent le nom de ‘mutations-gating’, dont la plus importante est G551D

Classe IV : fonction restreinte.

Le canal est trop étroit et laisse passer trop peu de chlore par unité de temps.

Classe V : production réduite

La protéine CFTR formée est normale, mais la quantité produite trop peu importante. Par exemple la mutation A455E.

Classe VI: instabilité dans la paroi cellulaire

La protéine formée n’est pas stable dans la paroi cellulaire. Elle se décompose trop rapidement.

Les mutations de classes IV à VI sont appelées ‘mutations à fonction résiduelle’. Des canaux CFTR sont présents à la surface cellulaire, mais ils ne sont pas suffisamment efficaces. Les patients touchés par ces mutations conservent une fonction résiduelle de la protéine CFTR. Les symptômes sont souvent moins prononcés. Dans de nombreux cas, ces patients possèdent une fonction pancréatique normale. Il existe d’importantes différences entre individus au sein de ce groupe.

Les personnes atteintes de mucoviscidose peuvent être homozygotes ou hétérozygotes pour une mutation spécifique. La mucoviscidose est engendrée par deux copies défectueuses du gène muco, l’une héritée du père, l’autre de la mère. Si vous héritez de vos parents deux gènes muco ayant la même mutation, vous êtes homozygote pour cette mutation. Si vous héritez de deux mutations différentes, vous êtes ‘hétérozygote’.

Laatste update: 5 september 2019

La cellule la plus à gauche de la figure ci-dessus est une cellule normale et « saine ».

Classe I : pas de production

La mutation dans le gène entraîne la formation d’un codon-stop au milieu du gène CFTR. Un codon-stop est normalement situé à la fin du gène, de sorte que les mécanismes de la cellule savent qu’un gène particulier se termine à ce point dans l’ADN. Ce codon-stop prématuré arrête donc précocement la production de la protéine CFTR. Ces types de mutations sont également appelés mutations stop. Ces types de mutations se terminent toutes par X, par exemple G542X, R553X, W1282X.

Classe II : dégradation

La protéine contient une erreur qui provoque une déviation de forme. Par conséquent, le canal n’est pas stable et est décomposé par le contrôle de la qualité dans la cellule. La production du canal chlore est interrompue avant qu’il n’atteigne la paroi cellulaire. La mutation la plus courante, F508del, appartient à cette classe.

Classe III : pas de fonction : une quantité suffisante de protéines est produite, mais la protéine ne fonctionne pas de sorte que le canal chlore ne s’ouvre pas. Ces mutations sont appelées des « mutations gating », le G551D étant le représentant le plus important.

Classe IV : moins de fonction

Le canal CFTR est trop étroit. Il n’y a pas assez de chlorure par unité de temps.

Classe V : diminution de production

Moins de production, mais un CFTR normal est produit. La mutation « néerlandaise » A455E en est un exemple.

Classe VI : instable dans la paroi cellulaire

La protéine ne reste pas stable dans la membrane cellulaire, elle se décompose trop rapidement.

Les classes de mutation IV à VI sont appelées mutations « fonction résiduelle ». Parce que les canaux CFTR sont présents sur la paroi cellulaire, mais sont moins ou moins fonctionnels, les personnes ayant ces mutations ont une activité résiduelle de la protéine muco. Nous constatons souvent que les symptômes sont moins prononcés chez ces personnes. Dans de nombreux cas, ils ont également un effet normal sur le pancréas. Cependant, dans ce groupe aussi, il y a de grandes différences d’une personne à l’autre.

Les personnes atteintes de mucoviscidose peuvent être homozygotes ou hétérozygotes pour une certaine mutation. La mucoviscidose est causée par deux copies défectueuses du gène muco, un du père et l’autre de la mère. Si les deux parents vous donnent un gène muco avec la même mutation, vous êtes homozygote pour cette mutation. Si vous obtenez deux mutations différentes, on appelle ça hétérozygote.