Ce qui fonctionne mal au niveau moléculaire

Le gène muco, protéine CFTR, mutation, canal chlorure…. En un mot!

Etape 1 – Un défaut dans l’ADN

Le mucus est causé par une malformation dans le gène muco. C’est ce qu’on appelle aussi un gène défectueux ou une mutation. Cette mutation est héritée de parents qui sont eux-mêmes porteurs de muco mais qui ne sont pas malades. L’ADN est présent dans toutes les cellules du corps humain et contient toutes les informations qui font de nous ce que nous sommes. Notre ADN est composé de nombreux gènes différents qui codent pour toutes nos caractéristiques, par exemple la couleur des yeux et des cheveux. Chaque cellule contient des mécanismes qui liront les gènes et les convertiront en protéines. Ils veilleront à ce que toutes les informations stockées dans notre ADN soient également exportées.

Étape 2 – Une mutation sur le gène CFTR provoque un défaut dans la protéine CFTR

Le gène défectueux dans le mucus cause des problèmes dans la formation et le fonctionnement de la protéine CFTR. CFTR est l’abréviation de Cystic Fibrosis (Anglais pour la mucoviscidose) Transmembrane Conductance Regulator.

Etape 3 – Transport défectueux de l’eau salée

La protéine CFTR sert comme un canal qui se produit à la surface des cellules dans de nombreux organes de notre corps tels que les voies respiratoires, pancréas, glandes sueur et autres. Ce canal sert de porte d’entrée par laquelle les particules de chlorure sont transportées. Si nous examinons ce mécanisme dans les poumons, nous constatons que, par la protéine CFTR, les ions chlorure à travers la paroi des voies respiratoires se retrouvent dans les voies respiratoires. Les ions chlorure sont chargées négativement. Cela les rend très attrayantes pour les particules de sodium, qui sont chargées positivement. En termes simples, le sel se forme dans les voies respiratoires (vous vous rappelez peut-être de vos leçons de chimie que le sel est composé de chlore et de sodium). Ce sel à son tour attire l’eau, il suffit de penser à la soif que vous avez après avoir mangé une collation salée. De cette façon, l’eau circule dans les voies respiratoires et la couche de mucus reste liquide. Avec le muco, ce canal chlore n’est pas ou pas correctement formé, il ne pénètre pas dans la paroi cellulaire, ou la porte ne s’ouvre pas correctement. Le sel et l’eau ne peuvent donc pas être échangés correctement.

Etape 4 – Le mucus épais

Il n’y a pas assez d’eau dans la couche de mucus qui recouvre les cellules, ce qui entraîne le mucus épais typique qui bloque les différents canaux des poumons et du pancréas et cause, entre autres, des infections et des problèmes digestifs.

Si vous pouviez rétablir la formation et le fonctionnement de cette protéine CFTR ou du canal chlore, vous pourriez arrêter ou empêcher la maladie ! Malheureusement, ce n’est pas si simple…… Différentes mutations muco entraînent différents problèmes dans le développement et le fonctionnement de la protéine CFTR. Près de 2000 anomalies du gène muco ont été découvertes, dont certaines peuvent causer de la mucoviscidose. Afin d’avoir une meilleure vue de tout, les mutations sont divisées en 6 grands groupes. Différentes solutions sont recherchées pour les différents groupes de mutations.

La mutation muco la plus courante est appelée delta F508 (F508del).

La cellule la plus à gauche de la figure ci-dessus est une cellule normale et « saine ».

Classe I : pas de production

La mutation dans le gène entraîne la formation d’un codon-stop au milieu du gène CFTR. Un codon-stop est normalement situé à la fin du gène, de sorte que les mécanismes de la cellule savent qu’un gène particulier se termine à ce point dans l’ADN. Ce codon-stop prématuré arrête donc précocement la production de la protéine CFTR. Ces types de mutations sont également appelés mutations stop. Ces types de mutations se terminent toutes par X, par exemple G542X, R553X, W1282X.

Classe II : dégradation

La protéine contient une erreur qui provoque une déviation de forme. Par conséquent, le canal n’est pas stable et est décomposé par le contrôle de la qualité dans la cellule. La production du canal chlore est interrompue avant qu’il n’atteigne la paroi cellulaire. La mutation la plus courante, F508del, appartient à cette classe.

Classe III : pas de fonction : une quantité suffisante de protéines est produite, mais la protéine ne fonctionne pas de sorte que le canal chlore ne s’ouvre pas. Ces mutations sont appelées des « mutations gating », le G551D étant le représentant le plus important.

Classe IV : moins de fonction

Le canal CFTR est trop étroit. Il n’y a pas assez de chlorure par unité de temps.

Classe V : diminution de production

Moins de production, mais un CFTR normal est produit. La mutation « néerlandaise » A455E en est un exemple.

Classe VI : instable dans la paroi cellulaire

La protéine ne reste pas stable dans la membrane cellulaire, elle se décompose trop rapidement.

 

Les classes de mutation IV à VI sont appelées mutations « fonction résiduelle ». Parce que les canaux CFTR sont présents sur la paroi cellulaire, mais sont moins ou moins fonctionnels, les personnes ayant ces mutations ont une activité résiduelle de la protéine muco. Nous constatons souvent que les symptômes sont moins prononcés chez ces personnes. Dans de nombreux cas, ils ont également un effet normal sur le pancréas. Cependant, dans ce groupe aussi, il y a de grandes différences d’une personne à l’autre.

Les personnes atteintes de mucoviscidose peuvent être homozygotes ou hétérozygotes pour une certaine mutation. La mucoviscidose est causée par deux copies défectueuses du gène muco, un du père et l’autre de la mère. Si les deux parents vous donnent un gène muco avec la même mutation, vous êtes homozygote pour cette mutation. Si vous obtenez deux mutations différentes, on appelle ça hétérozygote.

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