Fonds Forton & muco.be 2020

Met de financiering van zes projecten in Belgische onderzoekscentra, geselecteerd door een onafhankelijke jury bijgestaan door internationale experts en patiënten, kan hierop worden voortgebouwd.

Hierbij een korte omschrijving van de 6 geselecteerde onderzoeksprojecten 2020.

1. Prof. dr. Eva Van Braeckel, Universiteit Gent

De beschadigde luchtwegen van mucopatiënten zijn de ideale voedingsbodem voor bacteriën en schimmels. Bij veel patiënten (ongeveer 10%) zijn deze schimmels, zoals Aspergillus, wel in de longen aanwezig maar brengen ze op dat moment geen extra schade aan de luchtwegen toe. Bij een deel van hen lokt de aanwezigheid van de schimmel echter een allergische reactie uit (Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis genaamd, of ABPA) die de ziektesymptomen nog verergert, omdat de slijmen die ze al moeilijk kunnen ophoesten nog kleveriger en ‘rubberachtiger’ worden, en zelfs kleine luchtpijpvertakkingen blokkeren. In deze slijmproppen blijken scherpe kristallen te zitten, zogeheten Charcot-Leydenkristallen, die relatief recent zijn ontdekt en die zijn opgebouwd uit bepaalde eiwitten. Het onderzoeksteam wil meer kennis opbouwen over ABPA en hoopt via het onderzoeken van de kristallen en de eiwitten waaruit ze bestaan, de diagnose en de behandeling van deze allergische reactie te verbeteren, en zo ook de levenskwaliteit van de patiënten.

Eva.VanBraeckel@UGent.be

2. Prof. dr. Piet Cools, Universiteit Gent

De longen van mucopatiënten zijn vaak geïnfecteerd met bacteriën die resistent zijn tegen alle antibiotica. In dit geval is het de moeite waard te proberen de bacteriën op te ruimen met zogeheten fagen, een soort virussen die specifiek bepaalde bacteriën aanvallen maar voor de rest onschadelijk zijn voor de mens. Op dit moment wordt de best werkende soort fagen geselecteerd in het labo, door de bacteriën uit opgehoest slijm van de patiënt te isoleren en op te kweken. Een bacteriekweek in een schaaltje in het labo is echter heel wat anders dan de bacterie zoals ze in de longen zit, omringd door een biofilm. Dit is een soort van beschermingsmuur die de bacteriën om zich heen optrekken. Binnenin de biofilm gaan de bacteriën dan in een soort van winterslaap, waardoor ze heel moeilijk te detecteren zijn. Het team wil de methode voor het selecteren van de fagen verbeteren door meer rekening te houden met de echte situatie in de longen. Doen de fagen wel even goed hun werk in de longen als in het labo? Kunnen ze via de klassieke bacteriekweek wel de‘slapende’ bacteriën in de biofilm detecteren? Hiervoor test men de werking van de fagen rechtstreeks op de slijmen van mensen met muco. Deze worden verkregen tijdens intensieve kinesitherapie, zodat ze van diep uit de longen komen, waar de biofilm nog aanwezig is.

Piet.Cools@UGent.be

3. Mieke Boon, MD, PhD, Department Kindergeneeskunde, UZ Leuven / KU Leuven

Mucoviscidose is een levensbedreigende aandoening omdat de aanwezige dikke slijmen in de longen waarin bacteriën welig tieren leiden tot chronische ontstekingen. Deze overmatige ontstekingsreacties leiden ertoe dat luchtpijpvertakkingen geblokkeerd raken en dat uiteindelijk delen van de longen onomkeerbaar afsterven. Wanneer de longcapaciteit steeds verder afneemt, is een longtransplantatie de laatste behandeloptie. Dit onderzoek focust op een beter begrip van de processen die zich voordoen tijdens het dichtslibben van de luchtwegen. Waar precies doen blokkades zich voor? Welke types cellen en weefsels spelen een rol? Hoe veranderen de bloedvaten rondom deze blokkades? Daartoe zullen verregaand aangetaste longen (verkregen tijdens longtransplantaties) vergeleken worden met gezonde longen.

mieke.boon@uzleuven.be

4. François Vermeulen, MD, PhD, Department Kindergeneeskunde, UZ Leuven / KU Leuven

Mucoviscidose wordt veroorzaakt door mutaties van het CFTR-gen en ondertussen zijn er al vele tientallen varianten geïdentificeerd. Voor ongeveer 90 procent van de mucopatiënten is er een nieuwe behandeling met zogeheten mutatie-specifieke CFTR-modulatoren beschikbaar of in de pijplijn. Die modulatoren werken in op de eiwitten die foutief worden gegenereerd door het gemuteerde gen en herstellen hun functioneren. De vraag is dan welke (combinatie van) modulatoren het best zal werken voor welke patiënt. Dit vergt een vorm van geneeskunde op maat. Hiervoor werd een modelsysteem ontwikkeld op basis van rectale cellen van individuele patiënten, zogeheten organoids of ‘mini-darmpjes’. In deze organoids is het CFTR-gen ook aanwezig, en aan de hand van de mate waarin het ‘mini-darmpje’ opzwelt als reactie op een bepaalde modulator(combinatie), kan men voorspellen hoe goed het geneesmiddel zal bij deze patiënt. Het doel van het huidige onderzoeksvoorstel is om het organoidsmodelsysteem verder op punt te stellen.

francois.vermeulen@uzleuven.be

5. Marianne Carlon, KU Leuven, Moleculaire Virologie en Gentherapie

Ruim 10% van de mucopatiënten heeft geen baat bij de hierboven vermelde CFTRmodulatoren omdat hun mutaties leiden tot fouten in het CFTR-eiwit die niet door de modulatoren herkend worden. Voor hen zou gentherapie soelaas kunnen bieden. Het onderzoekvoorstel richt zich op vier specifieke mutaties die samen ongeveer 3,5% van de mucogevallen wereldwijd uitlokken, en bekijkt hoe het functioneren van de genen met de relatief nieuwe genbewerkingstechniek CRISPR-Cas9 kan worden hersteld. Het team plant om de techniek eerst uit te proberen op cellijnen en vervolgens op organoids. Het sluitstuk van het project is dan om te evalueren of de gentherapie het functioneren van het luchtwegepitheel beduidend kan verbeteren.

marianne.carlon@kuleuven.be

6. Prof. Peter Witters, MD, PhD, Adjunct-Kliniekhoofd – Metabole ziekten, hepatologie, UZ Leuven

Zware longaantasting is vaak het meest in het oog springende ziektebeeld bij mucoviscidosepatiënten, maar ook het voorkomen van mucogerelateerde leveraandoeningen is niet te onderschatten. Bij één mucopatiënt op de drie is ook de lever aangetast, en daar is nog geen effectieve behandeling voor gevonden. Leverfalen is dan ook de derde meest voorkomende doodsoorzaak bij mucopatiënten, na longfalen en overlijden door de (chronische) gevolgen van een longtransplantatie. Onderzoek heeft reeds aangetoond dat muco-gerelateerde leveraantasting vaak gepaard gaat met afwijkingen in de bloedvaten. De endotheelcellen, die aan de binnenzijde van de bloedvaten zitten, spelen daar een belangrijke rol in. Dit onderzoek is erop gericht beter te begrijpen hoe deze leverziekte zich ontwikkelt, hoe de endotheelcellen communiceren met hun omgeving en of dit op een non-invasieve manier zou kunnen worden gemonitord als diagnostische tool voor leverschade. Ten slotte wil het onderzoeksteam exploreren hoe endotheelcellen op een minimaal-invasieve manier kunnen gebruikt worden om nieuwe behandelingen voor muco-gerelateerde leverziekte te evalueren.

peter.witters@uzleuven.be