Autres projets de recherche soutenus

Depuis l’année 2000, l’ Association Muco soutient des études scientifiques menées dans des instituts de recherche belges. En 2017, nous avons décidé de coopérer avec le Fonds Forton, géré par la Fondation Roi Baudouin. Avec un montant total de 1.488.500 euros qui seront utilisés sur une période de trois ans pour soutenir sept projets de recherche différents, l’Association Muco et le Fonds Forton sont le plus important bailleur de fonds de la recherche scientifique sur la mucoviscidose en Belgique.

Dynamieken van de microben in de luchtwegen van mucoviscidosepatiënten: het gebruik van nieuwe technieken voor DNA-sequentiebepaling om bacteriële en virale componenten te karakteriseren vóór en tijdens acute opstoten van longinfectie – Prof. Dr. Lieven Dupont & Prof. Dr. Marc Van Ranst (KU Leuven)

Enkele keren per jaar krijgen mucoviscidosepatiënten te maken met acute opstoten van longinfectie. Dit gaat gepaard met het erger worden van de symptomen van het longlijden. Een verhoogde drainage van de longen en behandeling met antibiotica, wat vaak een opname in het ziekenhuis inhoudt, is dan noodzakelijk. Alhoewel het gebruik van antibiotica zeker leidt tot een verlichting van de symptomen van de longinfectie, blijft er een belangrijk verschil tussen de theoretische doeltreffendheid van de antibiotica getest in het labo, en de situatie van de patiënten in de kliniek. Vooral bij Pseudomonas stellen we vaak vast dat de gebruikte antibiotica niet het beoogde resultaat geven. Recente studies hebben uitgewezen dat, naast bacteriën, ook virussen en schimmels een rol zouden kunnen spelen in het ontstaan van opstoten van longinfectie. Het team van Prof. Dupont en Prof. Van Ranst wil nu met behulp van nieuwe technieken van DNA-sequentiebepaling onderzoeken welke microben er in de longen aanwezig zijn vóór, tijdens en na een dergelijke opstoot. Hiervoor zullen ze gedurende meerdere maanden sputum verzamelen van volwassen mucopatiënten, en de variatie in bacteriën en virussen vergelijken tussen verschillende patiënten en ook over de duur van een opstoot. Hierdoor hopen ze de interacties tussen de verschillende microben in de longen tijdens een opstoot beter te begrijpen, wat dan kan leiden tot efficiëntere therapieën.

 

Standaard voedingsbodem in een petrischaaltje waarop kolonies van Pseudomonas gekweekt zijn.

Foto overgenomen van http://pharmaceuticalmicrobiologi.blogspot.be

2. Ontwikkeling van een gepersonaliseerde aanpak voor het testen van gevoeligheid aan antibiotica – Prof. Dr. Tom Coenye (Universiteit Gent)

Zoals hierboven reeds beschreven, werken antibiotica gericht tegen Pseudomonas niet altijd even goed als verwacht werd uit laboresultaten. Dit komt omdat Pseudomonas geïsoleerd uit het sputum van de patiënt momenteel gekweekt wordt op een standaard voedingsbodem in een plastic schaaltje, waarna de doeltreffendheid van verschillende soorten antibiotica wordt getest. De echte situatie in de longen is natuurlijk veel complexer dan dat! Zo zijn er ook de longcellen (met de specifieke genetische achtergrond van de patiënt, én de andere microben die aanwezig zijn in de longen. Dit kan dan ook de reden zijn waarom antibiotica perfect lijken te werken in het labo, maar niet in de kliniek. Het team van Prof. Coenye wil nu een nieuw gepersonaliseerd model ontwikkelen, namelijk een combinatie van de eigen cellen van de patiënt (geïsoleerd en gekweekt uit een neuswisser) én de verzameling van microben aanwezig in de longen (geïsoleerd uit het sputum), om de gevoeligheid van Pseudomonas aan verschillende soorten antibiotica te testen. In een tweede fase kan dan tijdens een klinische studie geëvalueerd worden of de ‘gepersonaliseerde’ antibiotica ook daadwerkelijk doeltreffender zijn.

3. Ontwikkeling van een immunologische test om infectie met atypische mycobacteriën in mucopatiënten op te sporen, en onderzoeken of deze test kan gebruikt worden om het slagen van een behandeling te evalueren – Prof. Dr. Françoise Mascart (Université Libre de Bruxelles)

Atypische mycobacteriën behoren tot het geslacht van de Mycobacterium waaronder ook Mycobacterium tuberculosis valt. In tegenstelling tot hun verre neef veroorzaken de atypische mycobacteriën normaal gezien geen ziekte, behalve wanneer ze ingeademd worden door longen die al ziek waren, zoals het geval is bij mucoviscidose. Er kan dan een chronische infectie ontstaan, maar omdat de symptomen niet heel specifiek zijn, is het vaak moeilijk om de correcte diagnose te stellen. Hierbij komt dat het bij kinderen met muco soms niet makkelijk is om een sputumstaal te bemachtigen. Daarom wil het team van Prof. Mascart een bloedtest ontwikkelen die de diagnose van infectie met atypische mycobacteriën makkelijker maakt. Hiervoor zullen ze in het labo bloedstalen van mucopatiënten en gezonde controles stimuleren met atypische mycobacteriën en kijken of de mate van activatie van de witte bloedcellen een indicatie is voor de infectiestatus van de proefpersoon. Dit is een aanpak die al succesvol is gebleken voor de diagnose van Mycobacterium tuberculosis en die nu hopelijk ook zal kunnen gebruikt worden voor de diagnose van atypische mycobacteriën bij mucopatiënten, én om te zien of de behandeling aanslaat.

4. Efflux als mechanisme van intrinsieke en verworven antibioticaresistentie bij Achromobacter xylosoxidans – Prof. Dr. Françoise Van Bambeke (Université Catholique de Louvain)

Net zoals dit het geval is bij de atypische mycobacteriën, worden infecties met Achromobacter xylosoxidans meestal enkel waargenomen bij mensen die er vatbaar voor zijn, zoals mucopatiënten. De laatste tijd worden er in deze groep meer en meer infecties met deze bacterie geregistreerd. Bovendien is de behandeling van Achromobacter xylosoxidans moeilijk, aangezien deze bacterie resistent is tegen de meeste antibiotica die gebruikt worden tegen Pseudomonas, een bacterie van hetzelfde type. Door onderzoek bij Pseudomonas weet men reeds dat antibioticaresistentie deels te wijten is aan efflux, een mechanisme waarbij specifieke eiwitten op de bacteriën de antibiotica weer naar buiten pompen waardoor ze toch overleven. Er zijn aanwijzingen dat deze pompjes ook voorkomen op Achromobacter xylosoxidans. Het team van Prof. Van Bambeke wil dit mechanisme nu verder onderzoeken en bestuderen hoe resistentie na verloop van tijd evolueert. Ze willen de resistentiemechanismen in Achromobacter xylosoxidans ook vergelijken met die in Pseudomonas. Deze inzichten kunnen dan leiden tot betere aanbevelingen voor de behandeling van Achromobacter xylosoxidans.

5. Ontwikkeling van CFTR-stabilisatoren als behandeling voor mucoviscidose – Prof. Dr. Cédric Govaerts (Université Libre de Bruxelles)

F508del is de in België meest voorkomende mutatie in het CFTR-gen, het gen verantwoordelijk voor mucoviscidose, en zorgt ervoor dat het CFTR-eiwit erg onstabiel en vervolgens afgebroken wordt. Hierdoor is er geen chloridetransport in verschillende belangrijke orgaansystemen in het lichaam zoals de longen en het spijsverteringsstelsel, waar dik slijm zich opstapelt en wat uiteindelijk tot ernstige schade leidt. Er werd reeds eerder aangetoond dat het stabiliseren van het F508del CFTR-eiwit noodzakelijk én voldoende is om de effecten van de mutatie teniet te doen. Deze stabilisatoren zouden dan ook een veelbelovende nieuwe therapie voor muco kunnen zijn. Het team van Prof. Govaerts is al een tijdje bezig met het ontwikkelen van nanobodies, mini-antistoffen verkregen door het vaccineren van lama’s (een Belgische ontdekking!), die in staat zijn het F508del CFTR-eiwit te stabiliseren, én ze hebben kunnen ontrafelen hoe die stabilisatie precies in z’n werk gaat. Die precieze kennis geeft hen nu de kans om miljoenen commercieel beschikbare kleine moleculen via de computer te screenen op hun doeltreffendheid om het F508del CFTR-eiwit te stabiliseren. Goede kandidaat-moleculen uit de database worden dan verder getest en verbeterd zodat ze kunnen uitgroeien tot een nieuwe klasse van medicijnen.

Klasse II mutaties resulteren in CFTR-eiwit met een afwijkende vorm. Deze eiwitten worden afgebroken en bereiken het celoppervlak dus niet.
Figuur aangepast van Thoracic Key (https://thoracickey.com/cystic-fibrosis-2/).

6. Ontwikkeling van therapieën voor zeldzame mutaties die ernstige mucoviscidose veroorzaken – Dr. Marianne Carlon (KU Leuven)

In tegenstelling tot de vele studies die zich richten op de behandeling van mucopatiënten met een F508del mutatie, focust het team van Dr. Carlon zich in dit onderzoek op CFTR-mutaties die minder vaak voorkomen, maar een even ernstig ziektebeeld geven. N1303K is de tweede meest voorkomende mutatie in België, en G85E komt voornamelijk voor in Belgische patiënten met Mediterrane origine. Alhoewel deze mutaties tot dezelfde klasse behoren als de F508del mutatie waarvoor reeds meerdere CFTR-modulatoren werkzaam zijn gebleken, hebben deze kleine moleculen geen effect op N1303K en G85E. Dit komt omdat elke mutatie een andere verandering teweegbrengt in het CFTR-eiwit en de modulatoren heel specifiek zijn. Aangezien voor mucopatiënten met een N1303K- of G85E-mutatie momenteel enkel een symptomatische behandeling beschikbaar is, is het doel van deze studie om CFTR-modulatoren te identificeren die wél specifiek zijn voor deze mutaties om zo een therapie aan te bieden die de oorzaak van de longproblemen aanpakt. De onderzoekers zullen dit doen door middel van een gedetailleerde screening van vele kleine moleculen. Deze strategie zal dan later mogelijks ook kunnen toegepast worden in de zoektocht naar CFTR-modulatoren voor andere mutaties.

7. Het endotheel als centrale speler in leveraantasting door mucoviscidose – Prof. Dr. Peter Witters (KU Leuven)

Alhoewel mucoviscidose het meest gekend is als een longaandoening, komt ook leveraantasting frequent voor, namelijk bij zo’n 1 op 3 patiënten. Een klein percentage hiervan heeft zelfs een levertransplantatie nodig. Leveraantasting is na longlijden en de gevolgen van longtransplantatie ook de belangrijkste doodsoorzaak bij mucopatiënten. Er is relatief weinig bekend over de oorzaak van leveraantasting door muco. Eerst werd gedacht dat leverschade optrad door verstopping met dik slijm van de galwegen waardoor de galafvoer belemmerd wordt, maar toen zag men ook leverschade bij mucopatiënten zonder galproblemen. Het team van Prof. Witters heeft reeds aangetoond dat de bloedvaten in de lever van mucopatiënten afwijkingen vertonen. Nu willen ze zich door het bestuderen van leverstalen heel specifiek focussen op de endotheelcellen, dit zijn de cellen aan de binnenkant van de bloedvatwand, om op die manier beter te begrijpen hoe leverziekte ontstaat en wat een nieuwe piste van behandeling of preventie zou kunnen zijn.

Laatste update:

neque. Donec Curabitur Lorem adipiscing libero pulvinar dapibus ut ut