Autres projets de recherche soutenus

Depuis 2000, l’Association Muco soutient des études scientifiques menées dans des instituts de recherche belges. En 2017, nous avons décidé de coopérer avec le Fonds Forton, géré par la Fondation Roi Baudouin. Avec un montant total de 1.488.500 euros utilisés sur une période de trois ans, pour soutenir sept projets de recherche, l’Association Muco et le Fonds Forton représentent le plus important bailleur de fonds en matière de recherche contre la mucoviscidose en Belgique.

Dynamique des microbes dans les voies respiratoires des patients atteints de mucoviscidose: l’utilisation de nouvelles techniques de séquençage de l’ADN, en vue de caractériser les composants bactériens et viraux avant ou pendant les infections pulmonaires aigües – Prof. Dr Lieven Dupont & Prof. Dr Marc Van Ranst (KU Leuven)

Plusieurs fois par an, les patients atteints de mucoviscidose doivent faire face à des infections pulmonaires aiguës. Une situation qui va de pair avec l’aggravation de la souffrance pulmonaire. Une augmentation du drainage des poumons ainsi qu’un traitement antibiotique, le plus souvent à l’hôpital, est dès lors nécessaire. Même si les antibiotiques permettent d’alléger les symptômes, il existe une grande différence entre leur efficacité théorique en laboratoire et la situation des patients du point de vue clinique. C’est le cas pour le Pseudomonas contre lequel les antibiotiques n’apportent pas de résultats visibles. Des études récentes ont montré qu’à côté des bactéries, les virus et les champignons jouent également un rôle dans les infections pulmonaires aiguës. En recourant aux nouvelles techniques du séquençage de l’ADN, l’équipe des Prof. Dupont et Van Ranst désire aujourd’hui examiner quels sont les microbes présents dans les poumons, pendant et après de telles infections. Pour ce faire, durant plusieurs mois, ils récolteront le mucus de patients atteints de mucoviscidose adultes. Ensuite, ils  compareront la variation du nombre de bactéries et de virus entre les différents patients, ainsi que la durée d’une infection. Ils espèrent ainsi parvenir à mieux comprendre les interactions entre les différents microbes présents dans les poumons durant une infection, ce qui pourrait mener à des traitements plus efficaces par la suite.

milieu de culture standard dans un pétri sur lequel des colonies de Pseudomonas sont cultivées.

photo http://pharmaceuticalmicrobiologi.blogspot.be

2. Développement d’une approche personnalisée pour le test de sensibilité aux antibiotiques – Prof. Dr Tom Coenye (Universiteit Gent)

Comme décrit ci-dessus, l’efficacité des antibiotiques contre le Pseudomonas n’est pas toujours à la hauteur des résultats obtenus en laboratoire. C’est principalement dû au fait que le Pseudomonas isolé dans le mucus du patient est ensuite cultivé en milieu standard, dans un petit récipient en plastique (pétri). Un échantillon sur lequel sera testée l’efficacité des différents antibiotiques par la suite. Or, la situation réelle dans les poumons est évidemment beaucoup plus complexe. Les cellules pulmonaires possèdent des spécificités génétiques propres au patient. Et dans les poumons se trouvent également d’autres microbes. Ceci peut expliquer pourquoi les antibiotiques semblent fonctionner parfaitement en laboratoire, mais pas en situation clinique. Afin de tester la sensibilité du Pseudomonas aux différents types d’antibiotiques, l’équipe du Prof. Coenye cherche actuellement à développer un nouveau modèle personnalisé. À savoir une combinaison des propres cellules du patient (prélevées via un frottis de nez) et une série de microbes présents dans les poumons (isolés dans le mucus). Au cours d’une seconde phase, lors d’une étude clinique, il sera ensuite possible d’évaluer l’efficacité des ‘antibiotiques personnalisés’.

3. Mise au point d’un test immunologique permettant de dépister une infection due à une mycobactérie atypique chez les patients atteints de mucoviscidose et examiner sa capacité d’évaluer le succès d’un traitement – Prof. Dr Françoise Mascart (Université Libre de Bruxelles)

Les mycobactéries atypiques appartiennent au genre Mycobacterium auquel appartient également le Mycobacterium tuberculosis. Contrairement à leur cousin lointain, ces mycobactéries atypiques ne provoquent normalement pas de maladie. Sauf lorsqu’elles sont inhalées par des poumons malades, comme c’est le cas chez les patients atteints de mucoviscidose. Une infection chronique peut dès lors apparaître. Mais comme les symptômes ne sont pas très spécifiques, il n’est pas toujours simple de poser un diagnostic correct. De plus, il est parfois difficile d’obtenir des échantillons de mucus chez les enfants atteints de mucoviscidose. C’est pourquoi l’équipe du Prof. Mascart désire mettre au point un test sanguin susceptible de faciliter le diagnostic des infections dues aux mycobactéries atypiques. Pour ce faire, des échantillons de sang appartenant à des patients atteints de mucoviscidose et à des personnes saines sont stimulés en laboratoire, avec des mycobactéries atypiques afin de voir dans quelle mesure l’activation des globules blancs peut représenter une indication à propos du statut infectieux de la personne test. Cette approche a déjà fait ses preuves pour le diagnostic du Mycobacterium tuberculosis. Elle pourrait être utilisée aujourd’hui pour les mycobactéries atypiques chez les patients atteints de mucoviscidose et mener éventuellement à un traitement par la suite.

4. L’Efflux en tant que mécanisme de résistance intrinsèque et acquise chez la bactérie Acromobacter xylosoxidans – Prof. Dr Françoise Van Bambeke (Université Catholique de Louvain)

Tout comme c’est le cas avec les mycobactéries, les infections dues à l’Achromobacter xylosoxidans apparaissent la plupart du temps chez les personnes qui y sont sensibles. Comme les patients atteints de mucoviscidose.  Ces derniers temps, de plus en plus d’infections provoquées par cette bactérie ont été relevées dans ce groupe. Comme elle est résistante à la plupart des antibiotiques utilisés contre le Pseudomonas, une bactérie du même type, le traitement de l’Achromobacter xylosoxidans est difficile. Grâce à des recherches menées sur le Pseudomonas, on sait déjà que la résistance aux antibiotiques est en partie due à l’efflux. Un mécanisme par lequel des protéines spécifiques se trouvant sur les bactéries vont repousser l’antibiotique vers l’extérieur grâce à de petites pompes et qui va permettre aux bactéries de survivre.  Or, il existe des indications montrant que ces petites pompes sont également présentes sur l’Achromobacter xylosoxidans. L’équipe du Prof. Van Bambeke désire étudier plus avant ce mécanisme et la manière dont la résistance évolue au fil du temps. Elle veut également comparer le mécanisme de résistance de l’Achromobacter xylosoxidans et du Pseudomonas. Ces résultats peuvent mener à de meilleures recommandations en matière de traitement de l’Achromobacter xylosoxidans.

5. Développement de stabilisateurs CFTR en guise que traitement contre la mucoviscidose – Prof. Dr Cédric Govaerts (Université Libre de Bruxelles)

La mutation delF508, présente dans le gène CFTR responsable de la mucoviscidose, est la plus courante en Belgique. Celle-ci provoque une grande instabilité de la protéine CFTR et engendre sa destruction. Entraînant par conséquent l’absence de transport des ions chlorure dans plusieurs organes importants de l’organisme, comme les poumons et le système digestif. Le mucus épais s’y accumule et finit par provoquer d’importantes lésions. Il a déjà été montré que la stabilisation de la protéine CFTR delF508 est nécessaire et suffisante pour contrecarrer les effets de la mutation. Ces stabilisateurs pourraient représenter un nouveau traitement très prometteur contre la mucoviscidose. L’équipe du Prof. Govaerts travaille déjà depuis quelque temps sur le développement de nanobodies. Il s’agit de mini-anticorps, obtenus après vaccination de lamas (une découverte belge !) et capables de stabiliser la protéine CFTR delF508. L’équipe est également parvenue à décrypter la manière dont cette stabilisation se déroule précisément. Cette découverte offre à présent la possibilité d’analyser des millions de petites molécules commercialement disponibles via ordinateur et de tester leur capacité à stabiliser la protéine CFTR delF508. Les molécules les plus convaincantes répertoriées dans la base de données seront testées et améliorées par la suite. Cette recherche ouvre la porte à la création d’une nouvelle classe de médicaments.

Les mutations de Classe II produisent une protéïne CFTR de forme anormale. Ces protéines sont détruites et n'atteignent donc jamais la surface des cellules.
Schéma voir Thoracic Key (https://thoracickey.com/cystic-fibrosis-2/).

6. Mise au point de traitements contre des mutations rares provoquant des formes graves de mucoviscidose– Dr Marianne Carlon (KU Leuven)

Contrairement à de nombreuses études consacrées au traitement de patients atteints de mucoviscidose touché par la mutation delF508, l’équipe du Dr Carlon s’intéresse aux mutations CFTR moins courantes et provoquant des formes graves de mucoviscidose. La mutation N1303K est la deuxième mutation la plus courante en Belgique. La mutation G85E touche principalement les patients atteints de mucoviscidose d’origine méditerranéenne en Belgique. Ces deux mutations appartiennent à la même classe que la mutation delF508 pour laquelle de plus en plus de modulateurs CFTR se sont révélés efficaces. Pourtant, ces mêmes modulateurs restent sans effet sur les mutations N1303K et G85E. C’est dû au fait que chaque mutation engendre un changement différent au sein de la protéine CFTR. Et les modulateurs sont très spécifiques. Actuellement, seuls des traitements symptomatiques sont disponibles pour les patients avec les mutations N1303K ou G85E.  L’objectif de l’étude est donc d’identifier des modulateurs CFTR spécifiques à ces mutations, capables d’offrir un traitement susceptible de prendre en charge ce qui provoque les problèmes pulmonaires. Pour ce faire, les chercheurs analyseront en détail un grand nombre de petites molécules. Cette approche pourrait par la suite être utilisée pour trouver des modulateurs CFTR spécifiques pour d’autres mutations.

7. L’endothélium comme acteur central dans les maladies hépatiques causées par la mucoviscidose – Prof. Dr Peter Witters (KU Leuven)

Même si la mucoviscidose est surtout connue pour être une maladie pulmonaire,  l’atteinte hépatique est également courante puisqu’elle touche 1 patient sur 3. Un petit pourcentage d’entre eux a même besoin d’une transplantation. Après les problèmes pulmonaires et ses conséquences, l’atteinte hépatique représente la cause la plus importante de décès chez les patients atteints de mucoviscidose. Ce qui provoque l’atteinte hépatique en cas de mucoviscidose est relativement mal connu. On a d’abord pensé que les lésions hépatiques apparaissaient suite à l’obstruction des fins canaux du pancréas par le mucus épais, ce qui entrave le transport des sucs pancréatiques. Mais ensuite, on s’est aperçu que des lésions hépatiques apparaissaient également chez des patients atteints de mucoviscidose n’ayant pas de problème pancréatique. L’équipe du Prof. Witters a montré que les vaisseaux sanguins dans le foie des personnes atteintes de mucoviscidose présentent des anomalies. Actuellement, en étudiant les échantillons de foie, son équipe désire se pencher spécifiquement sur l’examen des cellules de l’endothélium. À savoir les cellules qui tapissent la paroi intérieure des vaisseaux sanguins. L’objectif est de mieux comprendre comment la maladie hépatique apparaît et d’examiner quelles pourraient être les nouvelles pistes de traitement ou de prévention.

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