Verslag ECFS Conference – Liverpool

Ook dit keer was er weer heel wat aandacht voor de CFTR-modulatoren. Waar de voorbije jaren voornamelijk resultaten van klinische studies werden voorgesteld, kon men nu uitpakken met langtermijnuitkomsten en zogenaamde ‘real world evidence’, ervaringen met CFTR-modulatoren uit het dagelijkse leven, in tegenstelling tot de gecontroleerde omgeving van een klinische studie. Zo werden bijvoorbeeld gedurende vijf jaar in totaal 882 Britse en Amerikaanse mensen met muco opgevolgd die Kalydeco® innamen, de potentiator goedgekeurd voor mensen met klasse 3 ‘gating’ mutaties. Hieruit bleek dat bij mensen die Kalydeco® namen, de longfunctie stabiel bleef of er zelfs licht op vooruit ging. Bij mensen die het geneesmiddel niet namen, nam men een daling van de longfunctie waar. Verder kon men ook een stijging van de BMI opmeten in de Kalydeco® groep en zag men minder opstoten van longinfectie, minder hospitalisaties, minder nieuwe diabetesdiagnoses en minder chronische bacteriële infecties. Een volledige (Engelstalige) samenvatting van resultaten vind je hier.

Andere gegevens waar de mucogemeenschap al lang zat op te wachten, gaan over de invloed van CFTR-modulatoren op de zwangerschap en op het ongeboren kind. Het percentage vrouwen met muco dat een kinderwens heeft, zit in stijgende lijn en zal enkel toenemen naarmate meer vrouwen modulatoren zullen innemen. De reden hiervoor is dat vrouwen zich over het algemeen beter zullen voelen, en dat de modulatoren er ook voor zullen zorgen dat het slijm in de baarmoederhals minder taai wordt en waardoor het beter toegankelijk is voor sperma. Dit vergroot de kansen op een spontane zwangerschap. In een Amerikaanse studie werden twaalf zwangere vrouwen opgevolgd die ofwel Orkambi® ofwel Symkevi® (combinatie van een potentiator en een corrector) namen.  Vijf van hen namen de modulatoren door gedurende de hele zwangerschap. De andere zeven onderbraken hun behandeling tijdens het eerste of tweede trimester om blootstelling van de foetus te beperken. Voor drie onder hen was het echter nodig om de modulatortherapie weer op te starten omdat hun longen er beduidend op achteruit gingen. Uiteindelijk was er één mama die tijdens de zwangerschap een complicatie had die gelinkt werd aan het gebruik van Orkambi®, namelijk een milde opstoot. Alle twaalf zwangerschappen resulteerden in de geboorte van een baby zonder neonatale complicaties die konden gelinkt worden aan de inname van modulatoren door de mama. Vijf vrouwen die Orkambi® namen, besloten borstvoeding te geven. Dit verliep zonder problemen of complicaties voor de baby. Deze kleinschalige studie suggereert dus dat de effecten van CFTR-modulatoren op de zwangerschap en het ongeboren kind beperkt zijn, en dat het voor de mama soms nadeliger is om te stoppen met de behandeling dan de modulatoren verder in te nemen tijdens de zwangerschap. Het zou echter voorbarig zijn om uit deze studies definitieve conclusies te trekken, hiervoor is veel grootschaliger onderzoek nodig.

Tot slot bereikte ons net voor de start van het congres ook het nieuws dat Vertex dit jaar nog een aanvraag zal indienen bij het European Medicines Agency (EMA) voor de goedkeuring van de zogenaamde ‘triple combinatie therapie’ voor de behandeling van mensen met muco met minstens één F508del mutatie. De triple combinatie bestaat uit één potentiator (Ivacaftor) en twee verbeterde correctoren (Tezacaftor en VX-445 dat op de markt gebracht zal worden als Elexacaftor). Vertex doet dit op basis van veelbelovende, bijna spectaculaire resultaten van twee fase 3 klinische studies. Hierin zagen ze bij deelnemers met één F508del mutatie een longfunctiestijging van ruim 14% tegenover deelnemers die placebo namen! Ook was er een drastische daling in het aantal opstoten van longinfecties, en voelden de patiënten zich over het algemeen beter. De Mucovereniging houdt jullie uiteraard op de hoogte van de vorderingen in dit dossier, zowel op Europees als op Belgisch niveau.

Ondanks deze erg positieve evoluties is de toekomst niet zonder uitdagingen. Zo moeten we blijven inzetten op de ontwikkeling van therapieën die het slijm en de bacteriën in de longen en de daarop volgende ontstekingsreacties bestrijden. Dit is vooral het geval voor jongeren en volwassenen wiens longen al beschadigd zijn door muco, en voor mensen die niet in aanmerking komen voor behandeling met CFTR-modulatoren. Op het Europese mucocongres werd ook hier ruim aandacht aan besteedt. Zo werden de eerste resultaten van de ‘IGNITE’ studie voorgesteld. Deze fase 2-studie onderzocht het effect van intraveneuze gallium toediening bij 119 mensen met muco. Gallium is een molecule dat heel erg lijkt op ijzer. Bacteriën, zoals Pseudomonas aeruginosa, hebben ijzer nodig voor heel wat celprocessen, onder andere voor de aanmaak van biofilms, het beschermende schild dat ervoor zorgt dat antibiotica de bacteriën niet kunnen doden. Door gallium aan mensen met muco toe te dienen zullen de bacteriën zich als het ware vergissen en gaan ze gallium opnemen in plaats van ijzer, waardoor heel wat processen niet meer zullen plaatsvinden en de bacteriën uiteindelijk afsterven. De onderzoekers zagen na 14 dagen een bescheiden maar toch betekenisvolle stijging van de longfunctie, en een afname van Pseudomonas. De wetenschappers zullen nu verdergaan met grootschaligere studies om te bepalen of gallium een rol van betekenis kan spelen in het bestrijden van bacteriën bij mensen met muco.

Neem Biotech zal deze molecule nu verder ontwikkelen waardoor het hopelijk in de toekomst kan getest worden bij mensen met muco. Vermeldenswaardig is ook het werk van Dr. Martin Burke van de Universiteit van Illinois in de Verenigde Staten. Hij bedacht het concept van een ‘moleculaire prothese’ voor het afwezige of niet/slecht werkende CFTR-kanaal. Concreet is hij op zoek gegaan naar moleculen die in staat zijn om nieuwe kanalen in de cellen te vormen om zo de functie van het CFTR-eiwit (gedeeltelijk) over te nemen, en met succes!

Amfotericine is een stof die momenteel al op de markt is voor de behandeling van schimmelinfecties, maar dus ook in staat is om kanalen te vormen! Zowel in celculturen met longcellen van mensen met muco als bij varkens met muco, was het team van Dr. Burke in staat om het slijmlaagje zijn oorspronkelijke waterige voorkomen (in de plaats van dik en stug) én antibacteriële werking terug te geven. Omdat amfotericine onafhankelijk werkt van het CFTR-kanaal, zou deze aanpak kunnen werken voor alle mensen met muco, ongeacht welke mutatie iemand heeft. Dr. Burke heeft deze resultaten zopas in Nature gepubliceerd, één van de meest toonaangevende tijdschriften in de medische wereld, en hoopt snel klinische studies te kunnen starten. Zijn team heeft ook een begrijpelijk filmpje gemaakt waarin het concept van een ‘moleculaire prothese’ wordt uitgelegd. Je kan het hier vinden.

Een andere belangrijke uitdaging is ervoor zorgen dat iedereen die in aanmerking komt voor de behandeling met CFTR-modulatoren, er ook effectief toegang tot heeft. Dit is niet enkel een probleem in sommige West-Europese landen (zoals we hier in België jammer genoeg maar al te goed weten), maar ook in Oost-Europa. Het is dan ook nodig dat we hier als mucogemeenschap gezamenlijk over nadenken om te proberen tot oplossingen te komen. Eén strategie zou kunnen zijn om gewoon te wachten tot het patent van de huidige CFTR-modulatoren verloopt zodat ze door andere bedrijven kunnen nagemaakt worden en aan een gunstigere prijs op de markt gebracht worden. Dit is echter een optie waar we collectief geen genoegen mee kunnen nemen! Dus moeten we alles in het werk stellen om de ontdekking en ontwikkeling van nieuwe, efficiëntere modulatoren te ondersteunen. Gemakkelijk wordt het niet. Mensen met muco die reeds behandeld worden met modulatoren (omdat het terugbetaald is of in het kader van een studie), zullen niet meteen staan te springen om mee te doen aan een studie waarin de kans bestaat dat ze placebo krijgen. Ook voor farmaceutische bedrijven is het commercieel minder interessant om in te stappen in een al bestaande markt dan zelf een nieuwe markt te creëren.

Dat gezegd zijnde, zijn er wel degelijk bedrijven bezig met het ontwikkelen van nieuwe modulatoren, zoals Proteostasis Therapeutics. Naast het uitvoeren van klinische studies met een eigen corrector en potentiator, is dit bedrijf ook bezig met het ontwikkelen van een zogenaamde ‘amplifier’. Dit kleine molecule zorgt ervoor dat het weinige CFTR-eiwit dat in de cel aanwezig is, vermenigvuldigt wordt, zodat de corrector en potentiator efficiënter hun werk kunnen doen. Op het Europese congres stelde het bedrijf de eerste resultaten van een fase 2-klinische studie met hun eigen ‘triple combinatie’ (dus corrector, potentiator en amplifier) voor. In deze studie, uitgevoerd bij mensen met twee kopieën van de F508del mutatie, zagen de onderzoekers na 14 dagen een stijging in de longfunctie met 8%, en ze denken dat deze waarde nog verder kan toenemen indien de medicatie langer wordt gegeven. De volgende stap is nu een fase 2-studie bij mensen met minstens één F508del mutatie.