Twee mutaties van het mucogen gecorrigeerd in kweekcelletjes
Via gencorrectie is een onderzoeksconsortium van de KU Leuven en de Universiteit van Trento erin geslaagd om twee mutaties die mucoviscidose veroorzaken, permanent te herstellen. Dat gebeurde in een laboschaaltje met organoïden: 3D-celculturen afkomstig van mucopatiënten. De resultaten zijn verschenen in het wetenschappelijk tijdschrift ‘Nature Communications’. De Mucovereniging is medefinancierder van dit onderzoeksproject.
Mucoviscidose of taaislijmziekte is de meest frequente erfelijke aandoening in België. Kinderen en jongvolwassenen lijden vooral aan ademhalings- en spijsverteringsproblemen. De ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in het CFTR-gen. Dat gen bevat de code voor een ionenkanaal in longen en darmen. Een ionenkanaal is een microscopisch sluisje in de celwand waarlangs geladen deeltjes de cel kunnen in- en uitstromen. In dit geval gaat het om deeltjes chloride en bicarbonaat: als die onvoldoende de longen en darmen kunnen instromen om daar de slijmen te hydrateren, ontstaat er een taai slijm dat bacteriën niet meer efficiënt kan doden.
In de strijd tegen mucoviscidose worden verschillende wapens ingezet, onder andere de correctie van het muco-gen. Een onderzoeksteam van de Universiteit van Trento in Italië onder leiding van doctor Anna Cereseto werkt al jaren op moleculaire scharen, ook wel bekend als de CRISPR/Cas-techniek om te knippen en plakken in het DNA. De Italiaanse onderzoekers hebben CRISPR/Cas-scharen ontworpen voor twee specifieke mutaties van het CFTR-gen. In de Leuvense onderzoeksgroep Moleculaire Virologie en Gentherapie van professor Zeger Debyser onder leiding van doctor Marianne Carlon, zijn de twee scharen vervolgens ingebracht in cellen van mucopatiënten.
Doctoranda Giulia Maule legt uit: “In Leuven kweekten we organoïden: dat zijn driedimensionale celculturen. Die zijn afkomstig uit biopsies uit de darmen van mucopatiënten. De organoïden zijn als het ware mini-darmpjes met het muco-gen. Vervolgens ontwikkelden we ook een transportmiddel om de CRISPR/Cas-schaar te kunnen inbrengen in de cellen. Dat doen we met gestripte virussen die cellen kunnen indringen, met het therapeutisch materiaal aan boord. Met de combinatie van al die technieken konden we het genetisch defect herstellen. Het transport van de chloridedeeltjes kon hersteld worden. Dat is makkelijk na te gaan omdat de mini-darmpjes opzwellen: de kanaaltjes gaan open en laten de chloridedeeltjes door die op hun beurt water aantrekken naar het binnenste van de organoïden.”
Doctor Marianne Carlon, verantwoordelijke voor het onderzoek naar organoïden in Leuven, benadrukt het belang van de nieuwe aanpak: “Dit is een techniek die een grote precisie vergt. Het is hoopgevend dat het lukt, want hiermee kunnen niet alleen mutaties bij mucopatiënten genezen worden, het biedt ook perspectief voor andere genetische ziekten. Wel vergt het nog veel verder onderzoek om de stap te zetten van een petrischaaltje met organoïden naar een patiënt in de kliniek.”