Muco behandelen door verzuring van de luchtwegen tegen te gaan

Het dikke slijm in de longen van mensen met muco is de ideale voedingsbodem voor microben. De slijmen zijn ook te zuur, en dat kan antimicrobiële afweermechanismen tegen ziekteverwekkers afremmen. Onderzoekers van het Universitair Medisch Centrum Utrecht in Nederland, en Newcastle University in het Verenigd Koninkrijk, hebben met behulp van luchtwegorganoïden een nieuw cellulair mechanisme beschreven dat de zuurtegraad in de longen beïnvloedt, én ontdekten twee al goedgekeurde medicijnen die mogelijk gebruikt zouden kunnen aangewend worden in de behandeling van mensen met muco.

Muco kan ontstaan door veel verschillende mutaties in één enkel gen in het DNA, genaamd het CFTR-gen. Deze mutaties verstoren de functie van het CFTR-kanaal. Een verminderde functie van het CFTR-kanaal leidt tot veranderingen in het transport van zouten en vloeistoffen in de cellen langs de luchtwegen. Dit leidt weer tot een andere samenstelling van de vloeistoffen in de luchtwegen en resulteert in het dikke en taaie slijm dat kenmerkend is voor de ziekte. Er zijn bijna 1400 mensen met muco in België.

Taaier maar ook zuurder 

Maar naast taaier worden de slijmen op het luchtwegoppervlak ook zuurder. Dit vermindert de antimicrobiële werking van afweermoleculen, waardoor het doden van bacteriën moeilijker wordt. Hierdoor is er een verhoogd risico op bacteriële infecties. Met behulp van een Strategic Research Consortium-onderzoeksbeurs van het Britse Cystic Fibrosis Trust hebben onderzoekers van UMC Utrecht en Newcastle University nu nieuwe moleculaire mechanismen beschreven die bijdragen aan de verzuring van het luchtwegoppervlaktevocht.

Betrokken onderzoeker Gimano Amatngalim van het Regenerative Medicine Center Utrecht, onderdeel van het UMC Utrecht, legt de waarde van deze nieuwe bevindingen uit: ‘We onderzochten of andere kanalen de verzuring van het luchtwegoppervlaktevocht zouden kunnen stoppen. We hebben dit bekeken door deze moleculen genetisch uit te schakelen met CRISPR-Cas-technologie in gekweekte mini-luchtwegen van mensen met muco. Hierdoor hebben we ontdekt dat wanneer we het specifieke SLC26A4-kanaal uitschakelen, de vloeistof van het luchtwegslijmvlies nog zuurder werd.’

Het nieuwe mechanisme biedt mogelijkheden voor onderzoek naar behandeling 

Het beschreven mechanisme rond SLC26A4 biedt potentieel voor onderzoek naar een nieuwe behandeling. Als een medicijn het SLC26A4-kanaal aanzet, kan de zuurtegraad van het slijmvlies mogelijk hersteld worden. Dit zou een nieuw behandelingsmechanisme voor muco opleveren dat onafhankelijk is van het CFTR-kanaal. Deze onafhankelijkheid is interessant omdat de huidige CFTR-modulatoren alleen op het CFTR-kanaal inwerken. Maar bij sommige mensen met muco die bepaalde mutaties hebben is dit CFTR-kanaal volledig afwezig waardoor CFTR-modulatoren geen soelaas bieden. De modulatoren zijn ook niet voor iedereen die er baat bij zou kunnen hebben goedgekeurd.

De onderzoekers testten verscheidene goedgekeurde medicijnen op de luchtwegmodellen en vonden twee mogelijke kandidaten. Amatngalim: ‘Omdat de twee medicijnen al zijn goedgekeurd, zouden ze relatief snel getest kunnen worden bij mensen met muco.’

Voortbouwen op eerdere ontdekkingen  

Deze experimenten bouwen voort op het onderzoek dat al leidde tot verbeterde inzichten omtrent het basisdefect dat muco veroorzaakt en mogelijke behandelingen. Zo’n tien jaar geleden ontwikkelde UMC Utrecht-hoogleraar Jeffrey Beekman al een test op basis van darmorganoïden van mensen met muco, die snel en nauwkeurig kan voorspellen welke van de vele medicijnen effectief zijn voor de specifieke vorm van muco die een persoon heeft. ‘Door nu luchtwegorganoïden te gebruiken krijgen we een beter beeld van de complexiteit van de ziekte in de luchtwegen, dan met darmorganoïden,’ zegt Beekman.

Dit artikel is gebaseerd op een persbericht van UMC Utrecht