Traiter la mucoviscidose en luttant contre l’acidité des voies respiratoires

Le mucus épais présent dans les poumons des personnes atteintes de mucoviscidose représente un terrain de reproduction idéal pour les microbes. Ce mucus est également trop acide, ce qui peut inhiber les mécanismes de défense antimicrobienne contre les agents pathogènes. Des chercheurs du centre médical universitaire d’Utrecht, aux Pays-Bas, et de l’université de Newcastle, au Royaume-Uni, ont utilisé des organoïdes des voies respiratoires pour décrire un nouveau mécanisme cellulaire qui affecte l’acidité des poumons. Et ils ont découvert que deux médicaments déjà approuvés pourraient potentiellement être utilisés pour traiter les personnes atteintes de mucoviscidose.

La mucoviscidose peut être provoquée par de nombreuses mutations différentes présentes dans un même gène de l’ADN, à savoir le gène CFTR. Ces mutations perturbent le fonctionnement du canal CFTR. L’altération de la fonction du canal CFTR provoque des changements dans le transport des sels et des fluides au sein des cellules des voies respiratoires. Ce qui entraîne une modification de la composition des fluides dans les voies respiratoires et engendre la formation du mucus épais et collant qui caractérise la maladie. En Belgique, près de 1 400 personnes sont atteintes de mucoviscidose.

Plus épais, mais également plus acide

Le mucus qui tapisse les voies respiratoires devient plus épais, mais également plus acide. Cela réduit l’activité antimicrobienne des cellules de défense, et rend donc plus difficile l’élimination des bactéries. Ce qui augmente le risque d’infections bactériennes. Grâce à une bourse de recherche du Strategic Research Consortium du UK Cystic Fibrosis Trust, des chercheurs de l’UMC Utrecht et de la Newcastle University sont parvenus à décrire de nouveaux mécanismes moléculaires qui contribuent à acidifier le mucus qui tapisse les voies respiratoires.

Gimano Amatngalim, chercheur au Centre de médecine régénérative d’Utrecht, qui fait partie de l’UMC d’Utrecht, explique tout l’intérêt de ces nouvelles découvertes : « Nous avons cherché à savoir si d’autres canaux pouvaient empêcher l’acidification du fluide qui tapisse les voies respiratoires. Pour ce faire, nous avons génétiquement désactivé ces molécules en utilisant la technologie CRISPR-Cas dans de mini-voies aériennes de culture issues de personnes atteintes de mucoviscidose. Et nous avons découvert que lorsque nous désactivons le canal SLC26A4, le liquide qui recouvre la muqueuse des voies respiratoires devenait encore plus acide. »

Ce nouveau mécanisme offre des possibilités de recherche pour un traitement

Le mécanisme décrit autour du SLC26A4 offre des possibilités en matière de recherche pour un nouveau traitement. Si un médicament permettait d’activer le canal SLC26A4, l’acidité de la muqueuse pourrait être rétablie. Il s’agirait-là d’un nouveau mécanisme de traitement de la mucoviscidose, indépendant du canal CFTR. Cette indépendance est intéressante parce que les modulateurs CFTR actuels agissent exclusivement sur le canal CFTR. Or, chez certaines personnes atteintes de muco et présentant certaines mutations, ce canal CFTR est totalement absent, ce qui rend les modulateurs CFTR inutiles. Et actuellement, ces modulateurs ne sont pas approuvés pour toutes les personnes qui pourraient en bénéficier.

Les chercheurs ont testé différents médicaments approuvés sur des modèles de culture de voies respiratoires, et ils ont trouvé deux possibles candidats. Amatngalim : « Comme ces deux médicaments sont déjà approuvés, ils pourraient être testés relativement rapidement chez les personnes atteintes de muco ».

S’appuyer sur des découvertes antérieures 

Ces expériences s’appuient sur des recherches ayant déjà permis de mieux comprendre l’anomalie fondamentale à l’origine de la mucoviscidose et les différents traitements possibles. Il y a une dizaine d’années, Jeffrey Beekman, professeur à l’UMC Utrecht, avait mis au point un test basé sur des organoïdes intestinaux issus de personnes atteintes de muco. Ce test permettait de prédire rapidement et avec précision, parmi de nombreux médicaments, ceux qui sont efficaces pour la forme spécifique de mucoviscidose dont souffre une personne. « Aujourd’hui, grâce aux organoïdes des voies respiratoires, nous sommes en mesure d’obtenir une meilleure image de la complexité de la maladie au sein des voies respiratoires, plutôt qu’avec les organoïdes intestinaux », déclare Beekman.

Cet article est basé sur un communiqué de presse de l’UMC Utrecht.