F508del verhindert dat het CFTR-eiwit kan switchen tussen 2 conformaties
F508del: een kleine verandering met grote gevolgen
Ondanks grote doorbraken het voorbije decennium blijft mucoviscidose de meest voorkomende levensbedreigende erfelijke ziekte in ons land. Muco wordt veroorzaakt mutaties in het muco- of CFTR-gen die leiden tot foutjes in het CFTR-eiwit. Dit eiwit is essentieel is voor het behoud van de vochtbalans in diverse organen, zoals de longen, de pancreas en het voortplantingssysteem.
Ruim 87% van de Belgische mensen met muco heeft minstens één F508del-mutatie in het mucogen, en ook wereldwijd is dit de meest voorkomende mutatie bij mensen met muco. F508del leidt tot het ontbreken van slechts één van de 1480 aminozuren waaruit het CFTR-eiwit bestaat. Deze schijnbaar kleine verandering heeft echter een ingrijpend effect op het eiwit, dat niet meer in staat lijkt te zijn om zijn normale rol te vervullen, en leidt tot de gekende symptomen. Al jaren proberen onderzoekers te begrijpen waarom en hoe deze eenvoudige mutatie zo’n ingrijpend effect op de structuur en de functie van het CFTR-eiwit kan hebben, met alle dramatische gevolgen van dien.
Het CFTR-eiwit kan zijn ruimtelijke structuur wijzigen
Recent combineerde een team van onderzoekers onder leiding van Cédric Govaerts (Université Libre de Bruxelles, ULB) een aantal geavanceerde technieken, zoals individuele molecule fluorescentiemicroscopie, röntgenkristallografie, deuteriumwaterstofuitwisseling en transportmetingen op geïsoleerde eiwitten, en brachten zo een niet eerder gezien fenomeen op moleculair niveau aan het licht.
Terwijl bekend is dat eiwitten één bepaalde conformatie (driedimensionale organisatie) op atomaire schaal aannemen waardoor elk eiwit een specifieke functie heeft, hebben zij een nieuwe conformatie van het CFTR-eiwit kunnen observeren.
Deze conformatie, die nog nooit eerder werd waargenomen, toont aan dat het CFTR-eiwit niet statisch is, maar kan switchen tussen (minstens) twee verschillende conformaties, die mogelijk verschillende functies uitoefenen.
F508del verstoort de dynamiek van het CFTR-eiwit
Verrassend genoeg stelden de onderzoekers ook vast dat de F508del-mutatie niet de conformaties op zich aantast, zoals vaak wordt gedacht, maar de overgangen tussen deze toestanden verstoort. Dit kan betekenen dat mutaties zoals F508del de dynamiek van eiwitten hindert, en meer bepaald het vermogen van het eiwit om zijn structuur in de cel voortdurend te reorganiseren.
Wat betekent dit nu concreet?
Deze bevindingen vergroten ons begrip van hoe het CFTR-eiwit werkt en hoe veranderingen in het eiwit tot muco leiden. Deze doorbraak zou in de toekomst zelfs aanleiding kunnen geven tot de ontwikkeling van een nieuwe klasse van geneesmiddelen die de dynamiek van het CFTR-eiwit faciliteert. Bovendien zouden conformatieveranderingen ook kunnen verklaren hoe andere eiwitten zich reorganiseren op moleculair niveau en ons meer inzicht verschaffen in een reeks andere genetische aandoeningen.
Dit onderzoek werd mede mogelijk gemaakt door financiële steun van de Mucovereniging en het Fortonfonds van de Koning Boudewijnstichting.
Dit artikel is een bewerking van dit persbericht. Het volledige wetenschappelijke artikel vind je hier.