CFTR-modulatoren en de triple combinatietherapie: een stand van zaken
De triple combinatietherapie werd ontwikkeld door het Amerikaanse bedrijf Vertex Pharmaceuticals. De naam van het geneesmiddel verwijst naar de drie CFTR-modulatoren die de samenstelling ervan uitmaken: ivacaftor, tezacaftor en elexacaftor.
Een combinatie van drie modulatoren
Ivacaftor is een zogenaamde potentiator. Het is het actieve bestanddeel van Kalydeco®, de CFTR-modulator die als eerste op de markt gebracht werd en sinds 2016 in België terugbetaald wordt voor personen vanaf 2 jaar. Het geneesmiddel is bestemd voor gebruik bij heterozygote patiënten die drager zijn van een “gating mutatie” (klasse III). In ons land gaat het om minder dan 3% van de personen met muco.
Tezacaftor en Elexacaftor zijn zogenaamde correctoren. Ze zijn gericht op mensen met klasse II-mutaties (met een minimale CFTR-functie). Een voorbeeld van een klasse II-mutatie is de F508del-mutatie, de meest voorkomende in Europa.
Deze twee bestanddelen worden gebruikt in combinatie met een potentiator om de werking van de CFTR-kanalen te optimaliseren. Dat is het geval bij de geneesmiddelen Orkambi® en Symkevi® die Ivacaftor combineren met een corrector. Hoewel beide geneesmiddelen goedgekeurd zijn voor gebruik bij een aantal genetische profielen in Europa, worden ze in ons land nog niet terugbetaald.
Met de triple combinatietherapie gaat Vertex verder op dit spoor door een potentiator (ivacaftor) met twee correctoren te combineren. Op deze manier wil men de hoeveelheid gecorrigeerde CFTR-kanalen maximaliseren en het aantal genetische profielen waarbij het middel mag gebruikt worden uitbreiden (en dus ook het aantal patiënten die in aanmerking komen).
Veelbelovende klinische proeven
Sinds 2018 voert Vertex klinische studies uit om een combinatie van drie modulatoren te selecteren op basis van de klinische effectiviteit en de veiligheid voor de patiënt.
Eind mei 2019 werden de resultaten bekendgemaakt voor kinderen van 12 jaar die homozygoot waren voor F508del en heterozygoot voor F508del/een minimale functie mutatie. De triple combinatietherapie bleek het meest effectief met een duidelijke verbetering van de longfunctie. Dit in vergelijking met een placebo en met Symkevi® (= ivacaftor/tezacaftor).
Andere positieve effecten die vastgesteld werden waren een vermindering van de zweettestwaarden en het aantal ziekteopstoten. Hierbij is het belangrijk om op te merken dat de klinische proeven met heterozygote patiënten, die drager zijn van een F508del-mutatie in combinatie met een residuele functie of een gating mutatie, nog aan de gang zijn.
Een versnelde vergunning voor de Verenigde Staten
Na deze bemoedigende resultaten kon de triple combinatietherapie genieten van een versnelde evaluatieprocedure door de Amerikaanse Food & Drug Administration (FDA). Het geneesmiddel verkreeg hierdoor in oktober 2019 reeds een vergunning voor het in de handel brengen (VHB) onder de merknaam Trikafta®.
De FDA zorgde voor een verrassing door het geneesmiddel onmiddellijk voor alle heterozygote genetische profielen goed te keuren met een F508del-mutatie. Het gaat hier om bijna 90% van de Amerikaanse patiënten. Op deze manier erkent de FDA het aanzienlijke potentieel van de tripletherapie en loopt het vooruit op de resultaten van de klinische proeven die nog lopen bij mensen met F508del/residuele functie mutatie. Door deze beslissing kunnen patiënten van 12 jaar en ouder met minstens één F508del-mutatie toegang krijgen tot het geneesmiddel in de Verenigde Staten.
Wanneer krijgen we de triple therapie in Europa?
In oktober 2019 diende Vertex een aanvraag in bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor het bekomen van een VHB (vergunning voor het in de handel brengen).
Hoewel de klinische resultaten en de aankondigingen van de voorbije maanden voor veel hoop en enthousiasme zorgen binnen de mucogemeenschap, is het voorlopig aangewezen om voorzichtig te zijn.
Ten eerste zou de beslissing kunnen volgen om slechts een vergunning toe te staan voor de genetische profielen waarop reeds klinische proeven gebeurden (F508del/minimale functie mutatie). Hierdoor zouden mensen die drager zijn van een gating-mutatie of een residuele functie mutatie uitgesloten worden in afwachting van nieuwe klinische resultaten.
Verder is het ook belangrijk om voor ogen te houden dat, eenmaal de VHB verkregen is, de fabrikant een terugbetalingsaanvraag zal moeten indienen in elk afzonderlijk land. Het dossier Orkambi® heeft aangetoond, dat snel succes niet gegarandeerd is. Daarom is het belangrijk voor de Mucovereniging om ook in de toekomst te blijven lobbyen voor de terugbetaling van deze geneesmiddelen. Samen met CF Europe, de Europese koepelvereniging, blijven we ons inzetten voor de belangen van alle mensen met muco!
Terminologie
- CFTR-modulatoren : Het CFTR-eiwit vormt een kanaal aan het oppervlak van cellen. Bij personen met muco is dit kanaal afwezig of werkt het niet correct. Hierdoor kunnen de cellen niet correct functioneren. Dit heeft meerdere gevolgen, zoals bijvoorbeeld de aanwezigheid van het taaie slijm in de longen die de ademhaling bemoeilijkt. CFTR-modulatoren zijn geneesmiddelen die de werking van het CFTR-kanaal trachten te herstellen.
- Potentiator: Een potentiator is een geneesmiddel dat erop gericht is om de CFTR-kanalen die zich aan het celoppervlak bevinden te activeren of te herstellen.
- Corrector: Een corrector is een geneesmiddel dat erop gericht is het aantal CFTR-kanaaltjes dat zich naar het celoppervlak kan begeven te verhogen.
- Een gating mutatie (klasse III): Bij een zogenaamde “gating mutatie” wordt er voldoende eiwit aangemaakt, maar het eiwit werkt niet: het chloridekanaal gaat niet open. De belangrijkste vertegenwoordiger van de gating mutaties is G551D.
- Minimale functie van het CFTR-kanaal : De functie of de activiteit van het CFTR-kanaal in de cel is ‘minimaal’ wanneer het aantal kanalen aan het celoppervlak zeer beperkt of bijna onbestaand is. Dit een gevolg van honderden genetische mutaties (met name klasse I en klasse II). Deze zorgen voor de aanmaak van zodanig defecte eiwitten dat ze afgebroken worden door de cel zelf.
- Residuele functie van het CFTR-kanaal : De functie of de activiteit van het CFTR-kanalen in de cel is ‘residueel’ wanneer er kanalen aanwezig zijn aan het celoppervlak, maar deze slechts gedeeltelijk werken of in onvoldoende hoeveelheid aanwezig zijn.
- Homozygoot: Alle mensen zijn via hun DNA drager van twee exemplaren van ieder gen. Elk exemplaar erven ze van één van hun ouders. Mensen met muco zijn homozygoot voor het CFTR-gen wanneer ze drager zijn van twee identieke exemplaren.
- Heterozygoot: Mensen met muco zijn heterozygoot voor het CFTR-gen wanneer beide exemplaren die geërfd worden van hun ouders verschillend zijn.