CFTR-modulatietherapie in zicht voor mucopatiënten met de N1303K-mutatie

Wereldwijd is N1303K de vijfde meest voorkomende mutatie van het CFTR-gen. In België is het zelfs de op twee na meest frequente, wat in ons land betekent dat deze mutatie terug te vinden is bij 58 mensen met muco, ofwel 4,5% van alle Belgische mucopatiënten. N1303K resulteert in een even ernstig ziektebeeld als bij mensen met F508del en behoort ook tot de klasse II mutaties. Deze resulteren in een CFTR-eiwit met een afwijkende vorm. Deze eiwitten worden afgebroken en bereiken het celoppervlak dus niet. Als er toch van deze gemuteerde eiwitkanalen aan het celoppervlak waar te nemen zijn, blijken deze niet functioneel en blijven de kanalen gesloten.

Dit is de reden waarom de huidige goedgekeurde CFTR-modulatietherapie voor F508del-homozygote patiënten, Orkambi®, bestaat uit een combinatie van een CFTR-corrector, die het eiwit naar het celoppervlak brengt, en een CFTR-potentiator, die ervoor zorgt dat de kanalen opengaan. Helaas zijn de resultaten met de huidige beschikbare CFTR-correctoren en –potentiatoren, alleen of gecombineerd, voor N1303K tegenstrijdig en weinig belovend.

Twee Amerikaanse onderzoeksgroepen melden nu, onafhankelijk van mekaar, dat CFTR-modulatietherapie toch kan werken bij mucopatiënten met de N1303K-mutatie. Ten eerste konden wetenschappers van de universiteit van Missouri aantonen dat, gebruik makende van dierlijke cellen (dus geen cellen van mensen met muco), CFTR-kanalen met de N1303K-mutatie die op het celoppervlak aanwezig waren, slechts 6% van de normale werking vertoonden. Deze functie kon echter wel sterk verbeterd worden met CFTR-potentiatoren: men kon tot 50% van de normale activiteit bekomen met Ivacaftor (ontwikkeld door Vertex), en bereikte zelfs de volledig capaciteit met GLPG1873, een experimentele molecule van het Belgische biotechnologiebedrijf Galapagos. Daarenboven konden de onderzoekers ook aantonen dat twee CFTR-correctoren, Lumacaftor en Tezacaftor (beiden Vertex), ervoor zorgden dat meer eiwit het celoppervlak bereikte.

Ten tweede onderzochten wetenschappers van de universiteit van Californië het effect van de combinatie van twee CFTR-potentiatoren, of ‘co-potentiatortherapie’ (Ivacaftor samen met een nog te identificeren ‘co-potentiator’) op het functioneren van CFTR-kanalen met de N1303K-mutatie. Om een goede co-potentiator te vinden, screenden ze in dierlijke cellen met de N1303K-mutatie eerst meer dan 100.000 kandidaat-moleculen. De beste co-potentiator bleek uiteindelijk ‘ASP-11’ te zijn. Wanneer deze, samen met Ivacaftor, toegevoegd werd aan luchtwegcellen van mucopatiënten met de N1303K-mutatie, bleek de functie van de CFTR-kanalen tot zeven keer beter te zijn dan wanneer enkel Ivacaftor gebruikt werd.

Fase II[1] klinisch onderzoek wees zeer recent al uit dat de zogenaamde ‘triple combinatietherapie’, waarbij een combinatie van twee correctoren (Tezacaftor en een experimenteel molecule) met een potentiator (Ivacaftor) gebruikt wordt, goed bleek te werken bij mensen waarbij de F508del- en N1303K-mutatie samen voorkomen. Aangezien ook de onderzoekers uit Missouri, zij het theoretisch, konden aantonen dat een combinatie van CFTR-correctoren en –potentiatoren in deze situatie soelaas kan bieden, bestaat er een goede kans dat ook de resultaten van de volgende fase van het klinische onderzoek gunstig zullen zijn. Hierdoor zou CFTR-modulatietherapie in de toekomst ook voor mucopatiënten met de N1303K-mutatie mogelijk zijn.

In het verlengde hiervan ligt de co-potentiatortherapie. Hoewel de resultaten hierboven veelbelovend zijn, moeten de eigenschappen van ASP-11 nog verder onderzocht worden vooraleer er klinische studies mee kunnen uitgevoerd worden. De onderzoekers willen ook nog de effecten van ASP-11 op mutaties die in minder dan 10% van de mensen met muco wereldwijd voorkomen, uittesten.

Dit artikel is een bewerking van de Engelstalige samenvattingen die de onderzoekers zelf hebben geschreven. De volledige wetenschappelijke artikels vind je hier en hier.