Toediening van Kalydeco® aan fretten met muco voor en na de geboorte remt ziektebeeld af
20 september 2019
De fret als diermodel voor muco
Je zou het op het eerste zicht niet zeggen, maar we hebben meer met de fret gemeen dan je denkt. Zo vertonen de longen van de fret anatomisch veel gelijkenissen met die van de mensen, en functioneren ze ook op dezelfde manier. Hierdoor is het idee ontstaan om fretten te kweken waarbij het CFTR-eiwit niet werkt, net zoals dat bij mensen met muco het geval is. Zo’n diermodel kan men dan gebruiken om een ziekte beter te begrijpen en eventueel om nieuwe therapieën uit te testen.
Het ziektebeeld van fretten met muco is inderdaad gelijkaardig aan dat in mensen. Zo treden er kort na de geboorte infecties op en is het immuunsysteem van de dieren niet in staat de bacteriën efficiënt te bestrijden.
Ook het soort bacteriën die men terugvindt in de longen van de fretten met muco, zijn gelijkaardig als die in de longen van mensen met muco. Verder raken de longen van de fretten ook verstopt met taai slijm, met overmatige ontstekingsreacties tot gevolg. Het spijsverteringstelsel van de fretten is erger aangetast dan dat van mensen met muco. Meer dan de helft van de beestjes wordt geboren met een ernstige verstopping van de darmen (de zogenaamde meconium ileus) wat gevolgd wordt door een algemene ontstekingsreactie waaraan de fretten sterven. Dergelijke darmverstopping komt bij 1 op 10 baby’s met muco voor en is goed te behandelen. Enkele maanden na de geboorte is 85% van de fretten pancreasinsufficiënt. Dit percentage komt overeen met wat we in mensen met muco zien.
Waarom Kalydeco® toedienen aan foetussen en pasgeborenen?
Kalydeco® is een zogenaamde CFTR-potentiator die ervoor zorgt dat de CFTR-kanalen aan de oppervlakte van de longcellen beter openblijven. Het medicijn is goedgekeurd en terugbetaald in België voor mensen met muco vanaf 2 jaar oud met tenminste 1 van 9 zogeheten ‘gating-mutaties’. Er zijn echter aanwijzingen dat muco al abnormaliteiten in het lichaam veroorzaakt vóór en kort na de geboorte, denk maar aan meconium ileus en het (meestal) optreden van pancreasinsufficiëntie in de eerste 2 levensjaren. Ook in de longen kon men reeds afwijkingen aantonen bij zeer jonge en zelfs ongeboren kinderen. Deze vroege uitingen van muco kunnen onomkeerbare effecten op lange termijn hebben: ondanks adequate behandeling hinken baby’s met muco achterop op de groeicurve ten opzichte van gezonde leeftijdsgenootjes. Een verstoorde groei kort na de geboorte kan dan weer leiden tot het vroeger optreden van longinfecties. Als men vroeger zou kunnen starten met CFTR-modulatoren, zou dit mogelijks vermeden kunnen worden.
De bedoeling van deze studie was om de allereerste uitingen van muco te bestuderen, en te zien wat het effect is van het toedienen van Kalydeco® reeds vóór de geboorte en zeer kort erna. Omdat men nog niet weet hoe veilig het is om CFTR-modulatoren zo vroeg in het leven toe te dienen, koos men ervoor om met een diermodel te werken, in dit geval de fret met muco.
Toediening van Kalydeco® aan zwangere fretten vermindert meconium ileus en afwijkingen van het mannelijke voortplantingsstelsel in de jongen.
Ten behoeve van deze studie kweekten de onderzoekers fretten met de G551D-mutatie (een zogenaamde ‘gating-mutatie’) op één of beide kopieën van het CFTR-gen. Op dag 28 van de zwangerschap van deze vrouwtjes, werd Kalydeco® toegediend. Deze timing komt ruwweg overeen met de start van het derde trimester van de zwangerschap bij mensen. Na de geboorte resulteerde dit bij de jongen in het beduidend minder voorkomen van meconium ileus, en een betere overleving.
99% van de volwassen mannen met muco is onvruchtbaar omdat er door de afwezigheid van de zaadleider geen zaadcellen in het ejaculaat zitten. Toediening van Kalydeco® tijdens de zwangerschap zorgde er echter voor dat de zaadleider zich tóch ontwikkelde in de mannelijke frettenjongen!
Toediening van Kalydeco® vanaf de geboorte bevordert de groei en kan het functioneren van de pancreas vrijwaren
In een volgende reeks experimenten begonnen de wetenschappers vlak na de geboorte met het toedienen van Kalydeco®. Eerst een vooral zagen ze dat de frettenjongen met muco aan hetzelfde tempo groeiden als de jongen zonder muco, wat een heel bemoedigend teken was. De jongen die slechts één G551D mutatie hadden (dus maar de helft van het CFTR-eiwit kan ‘gered’ worden door Kalydeco®) waren wel pancreasinsufficiënt maar groeiden toch normaal zonder extra pancreasenzymen. De jongen met twee G551D mutaties bleven, mits toediening van Kalydeco®, een goede werking van de pancreas vertonen! Bij deze fretten kon ook de ontwikkeling van mucoviscidose-gerelateerde diabetes vermeden worden.
Impact van het stoppen van de behandeling met Kalydeco®: opduiken van het klassieke mucoviscidose-gerelateerde ziektebeeld
Ten slotte onderzochten de wetenschappers wat het effect zou zijn van het stoppen van de behandeling met Kalydeco®. Zouden de fretten alsnog symptomen van muco ontwikkelen? Zou er een relatie zijn met hoe lang ze behandeld waren geweest met Kalydeco®? De onderzoekers ontdekten dat wanneer Kalydeco® werd gegeven tijdens de zwangerschap en tot 25 dagen na de geboorte en daarna gestopt, de fretten met muco even goed groeiden en dezelfde overlevingskansen hadden als fretten zonder muco. Werd de behandeling echter vroeger onderbroken, dan traden er symptomen op zoals darmverstopping en longinfecties waarvoor de jongen meestal werden geëuthanaseerd. Bij verder onderzoek vonden de onderzoekers taaie slijmen in de longen van de dode jongen.
Bij de fretten met twee G551D mutaties zag men na het stopzetten van Kalydeco® dat de werking van de pancreas stelselmatig afnam tot dat de fretten pancreasinsufficiënt waren. Het gewicht van de fretten nam af en ze ontwikkelden diabetes. Ook kregen de dieren te maken met longinfecties en overleden ze uiteindelijk aan terminale longschade. Andere experimenten konden ook een overmatige ontstekingsreactie in de longen aantonen.
Wat betekenen deze resultaten nu?
Deze studie heeft uitgewezen dat er een kritisch tijdsvenster is (kort vóór én na de geboorte) waarin behandeling met CFTR-modulatoren een fundamenteel verschil zouden kunnen maken in het verdere ziekteverloop tijdens de rest van het leven. Toch blijft het toedienen van zo’n ingrijpend geneesmiddel tijdens de zwangerschap en kort na de geboorte niet vanzelfsprekend, voornamelijk uit veiligheidsoverwegingen. Verder onderzoek zal nu moeten uitwijzen of er toekomst zit in deze aanpak.