Fonds Forton & muco.be 2020

Vous trouverez ci-dessous une courte description des 6 projets de recherche sélectionnés en 2020 par un jury indépendant, assisté d’experts indépendants et de patients, menés au sein de centres de recherche belges ainsi que les coordonnées des équipes de recherche.

Prof. Dr Eva Van Braeckel, Université de Gand (UGent) – Eva.VanBraeckel@UGent.be

Les voies respiratoires abîmées de patients atteints de mucoviscidose constituent un terrain idéal pour la prolifération de bactéries et de champignons. Chez de nombreux patients (environ 10 %), ces champignons, tels que Aspergillus, sont présents dans les poumons, bien qu’ils ne provoquent pas de dommages supplémentaires aux voies respiratoires. Cependant, chez certains patients, la présence de champignons entraîne une réaction allergique (appelée aspergillose bronchopulmonaire allergique, ou ABPA), qui aggrave encore les symptômes de la maladie, parce que le mucus qu’ils ont déjà du mal à expectorer devient encore plus gluant et plus ‘caoutchouteux’ et en arrive même à bloquer les bronches.

Ces bouchons de mucus semblent contenir des cristaux acérés, appelés cristaux de Charcot-Leyden, dont la découverte est relativement récente. Ils sont composés de protéines. L’équipe de recherche veut approfondir les connaissances sur l’ABPA et espère, en étudiant les cristaux et les protéines qui les composent, améliorer le diagnostic et le traitement de cette réaction allergique et, par conséquent, la qualité de vie des patients.

Prof. Dr Piet Cools, Université de Gand – Piet.Cools@UGent.be

Les poumons des patients atteints de mucoviscidose sont souvent infectés par des bactéries qui résistent à tous les antibiotiques. Dans ce cas, il vaut la peine d’essayer d’éliminer les bactéries avec ce qu’on appelle des phages. Un phage est une sorte de virus, qui s’attaque spécifiquement à certaines bactéries, tout en étant inoffensif pour l’être humain.

Actuellement, les phages les plus efficaces sont sélectionnés en laboratoire, en isolant et en cultivant les bactéries provenant du mucus expectoré par le patient. Cependant, une culture bactérienne en laboratoire est très différente de la bactérie telle qu’elle se trouve dans les poumons, entourée d’un biofilm. Le biofilm est une sorte de mur de protection que les bactéries construisent autour d’elles. À l’intérieur du biofilm, les bactéries entrent pour ainsi dire en hibernation, ce qui les rend très difficiles à détecter. L’équipe souhaite améliorer la méthode de sélection des phages en prenant davantage en compte la situation réelle dans les poumons. Les phages font-ils leur travail dans les poumons avec autant d’efficacité qu’en laboratoire ? Peuvent-ils détecter les bactéries ‘dormantes’ dans le biofilm, grâce à une culture bactérienne classique ? Pour ce faire, le fonctionnement des phages est testé directement avec le mucus des personnes atteintes de mucoviscidose. Celui-ci est obtenu pendant une séance de kinésithérapie intensive, de sorte qu’il provient de la partie la plus
profonde des poumons, où le biofilm est encore présent.

Mieke Boon, MD, PhD, département de pédiatrie, pneumologie pédiatrique, hôpital universitaire de Louvain, KU Leuven – mieke.boon@uzleuven.be

La mucoviscidose est une maladie mortelle, parce que l’épais mucus présent dans les poumons, dans lequel les bactéries prolifèrent abondamment, entraîne des inflammations chroniques. Ces réactions inflammatoires démesurées provoquent une obstruction des bronches et finalement une nécrose irréversible de certaines parties des poumons. Lorsque la capacité pulmonaire diminue de plus en plus, une transplantation de poumon est la dernière option de traitement possible.

Cette recherche tente de mieux comprendre les processus qui se produisent pendant l’obstruction des voies respiratoires. Où ces obstructions se produisent-elles exactement ? Quels types de cellules et de tissus jouent un rôle ? Comment les vaisseaux sanguins autour de ces obstructions changentils ? À cette fin, des poumons fortement atteints (obtenus lors de transplantations pulmonaires) sont comparés à des poumons sains.

François Vermeulen, MD, PhD ; centre de référence CF, hôpitaux universitaires de Louvain
– francois.vermeulen@uzleuven.be

La mucoviscidose est provoquée par des mutations du gène CFTR ; des dizaines de variantes ont déjà été identifiées. Pour environ 90% des patients atteints de mucoviscidose, un nouveau traitement à base de ce qu’on appelle des modulateurs CFTR spécifiques de la mutation est disponible ou en cours de développement. Ces modulateurs agissent sur les protéines mal générées par le gène qui a muté et rétablissent leur fonctionnement.

La question est alors de savoir quels modulateurs (ou quelle combinaison de modulateurs) fonctionneront le mieux chez tel ou tel patient. Cela nécessite une forme de médecine sur mesure. À cette fin, un système de modèle a été développé à partir de cellules rectales de patients individuels, appelées organoïdes ou ‘mini-intestins’. Le gène CFTR est également présent dans ces organoïdes et, en fonction de l’importance du gonflement du ‘mini-intestin’ en réaction à un modulateur particulier (ou à une combinaison de modulateurs), il est possible de prévoir l’efficacité du médicament chez le patient concerné.

L’objectif de la proposition de recherche est de continuer à mettre au point le système de modèle d’organoïdes.

Marianne Carlon, KU Leuven, laboratoire de virologie moléculaire et de thérapie génique –
marianne.carlon@kuleuven.be

Plus de 10% des patients atteints de mucoviscidose ne tirent aucun bénéfice des modulateurs CFTR mentionnés ci-dessus, parce que leurs mutations entraînent des erreurs dans la protéine CFTR, qui ne sont pas reconnues par les modulateurs. La thérapie génique pourrait soulager ces patients. La proposition de recherche se concentre sur quatre mutations spécifiques qui, ensemble, induisent environ 3,5 % des cas de mucoviscidose dans le monde, et examine comment le fonctionnement des gènes peut être restauré, grâce à la technique relativement novatrice de l’édition génomique par CRISPR-Cas9.

L’équipe prévoit de tester d’abord la technique sur des lignées cellulaires, puis sur des organoïdes. La dernière partie du projet consistera ensuite à évaluer si la thérapie génique peut améliorer de manière significative le fonctionnement de l’épithélium des voies respiratoires.

Prof. Peter WITTERS, MD, PhD, chef de clinique adjoint – Maladies métaboliques, hépatologie UZ Leuven – peter.witters@uzleuven.be

Bien qu’une affection pulmonaire grave soit souvent le syndrome le plus flagrant chez les patients atteints de mucoviscidose, il ne faut pas sous-estimer la survenance de maladies hépatiques associées à la mucoviscidose. Chez un patient sur trois, le foie est également touché, et aucun traitement efficace n’a encore été trouvé. C’est pourquoi l’insuffisance hépatique est la troisième cause de décès la plus fréquente chez les patients atteints de mucoviscidose, derrière l’insuffisance pulmonaire et le décès dû aux conséquences (chroniques) d’une transplantation pulmonaire.

La recherche a déjà montré que les dommages au foie, associés à la mucoviscidose, vont souvent de pair avec des anomalies des vaisseaux sanguins. Les cellules endothéliales, qui se trouvent à l’intérieur des vaisseaux sanguins, jouent un rôle important à cet égard. Cette recherche vise à mieux comprendre comment cette maladie hépatique se développe et la manière dont les cellules endothéliales communiquent avec leur environnement, et à déterminer s’il est possible de contrôler le processus de manière non invasive, en tant qu’outil de diagnostic de lésions hépatiques. Enfin, l’équipe de recherche veut explorer comment les cellules endothéliales pourraient être utilisées de la manière la moins invasive possible pour évaluer de nouveaux traitements des maladies hépatiques associées à la mucoviscidose.